ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ СКРИНИНГОВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ДЛЯ СТАДИРОВАНИЯ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

Аннотация:

Введение. Рак шейки матки (РШМ) остается одним из самых распространенных онкологических заболеваний органов женской репродуктивной системы и все чаще выявляется в молодом возрасте. В последние годы больным РШМ, не реализовавшим свой репродуктивный потенциал, часто проводят органосохраняющее лечение, важной задачей которого является точность стадирования. Цель исследования: определение закономерностей изменения рутинных показателей сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных РШМ в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса и оценка возможности их использования в стадировании РШМ. Материалы и методы. Показатели гемостаза проанализированы у 200 больных с установленным диагнозом РШМ; у 136 пациентов проведено хирургическое лечение и патологоанатомическое исследование операционного материала. Результаты. Выявлен достоверный рост содержания фибриногена, значимое повышение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) с увеличением стадии заболевания. Показано, что при высоких значениях фибриногена (свыше 3,0 г/л) и РФМК (свыше 10 мг/100 мл) с большой долей вероятности реальная стадия заболевания выше клинически установленной. Заключение. Выявленные изменения требуют более тщательного обследования для уточнения истинной распространенности опухолевого процесса при планировании дальнейшего лечения. Ключевые слова: онкогинекологические больные, рак шейки матки, стадия заболевания, нарушения системы гемостаза, органосохраняющее лечение. ВВЕДЕНИЕ. Злокачественные новообразования — одна из основных проблем, стоящих на повестке дня современной медицины, и лидирующая причина возрастающей смертности населения развитых и развивающихся стран, влекущая за собой серьезные экономические потери, связанная с утратой здоровья и инвалидностью населения работоспособного возраста. Рак шейки матки (РШМ) до настоящего времени не сдает лидирующих позиций как одно из самых распространенных злокачественных заболеваний у женщин всех возрастных групп во всем мире. В 2012 году в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями он занимал 7 место (3,7% от общей заболеваемости) и 4 место (7,9%) в структуре заболеваемости у женщин. Ежегодно в мире РШМ заболевают свыше 500000 женщин; из них 79% приходится на развивающиеся страны, где он составляет 15% от числа всех злокачественных новообразований у женщин, тогда как в развитых странах он находится на уровне 4,4% от новых случаев; около 200000 женщин ежегодно умирают от этого заболевания. В РФ в 2013 году на учете в онкологических диспансерах состояло 15427 больных; за 20 лет (с 1993 по 2013 годы) прирост заболеваемости РШМ составил 17%. Несмотря на внедрение методов ранней диагностики и современные методы лечения, продолжительность жизни после выявления злокачественного новообразования шейки матки в 2003 году, по сравнению с 2013 годом, практически не изменилась и составила 5,7 года и 5,8 лет, соответственно. Статистика беспристрастна: за последние 10 лет РШМ «помолодел» на 2 года; от этого заболевания умирают все более молодые женщины (средний возраст умерших уменьшился на 23 месяца по сравнению с 2003 годом), а средняя продолжительность жизни больных РШМ увеличилась только на один месяц за последние 10 лет. Для последних десятилетий характерно стремление к проведению органосохраняющего лечения РШМ, особенно у пациенток молодого возраста. Радикальная трахелэктомия фактически является единственным, вошедшим в международные стандарты, органосохраняющим вариантом лечения для пациенток с инвазивным РШМ. Суть операции заключается в выполнении тазовой лимфаденэктомии, резекции шейки матки с влагалищной манжетой и параметральной клетчаткой с последующим формированием маточно-влагалищного анастомоза. Одним из критериев отбора больных для проведения органосохраняющего лечения у больных РШМ является отсутствие признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов — стадии IA1 с инвазией в лимфоваскулярное пространство, стадий IА2 и IB1, поскольку метастазы в лимфатические узлы являются наиболее важным прогностическим фактором для рецидива и смерти, а также основным определяющим фактором лечения. Распространенность метастазов в лимфатических узлах при РШМ IB1 оценивается только в 15-20%, что говорит о том, что примерно 85% пациенток, которым проводится полная тазовая лимфаденэктомия для продолжительности безрецидивной и общей выживаемости, подвергаются риску ассоциированных заболеваний. Стандартная хирургическая оценка состояния лимфатических узлов при раннем РШМ представляет собой системную тазовую лимфаденэктомию. Существует гипотеза дозорного узла, которая заключается в том, что если один или несколько дозорных лимфатических узлов отрицательны (отсутствие метастазов), остальные региональные лимфатические узлы также будут отрицательными. По крайней мере теоретически, если дозорный узел не обнаруживает признаков метастатического присутствия, можно избежать радикальной лимфаденэктомии, ограничив объем лимфодиссекции удалением сторожевых лимфоузлов. Общепризнанным также является проведение полной (радикальной) тазовой лимфаденэктомии (лимфодиссекции), если микрометастазы обнаружены в дозорных лимфатических узлах. Поэтому является понятным стремление клиницистов к определению точной стадии заболевания на догоспитальном этапе. Правильная оценка степени распространенности опухолевого процесса на этапе обследования, возможно, в будущем позволила бы избежать радикальной лимфаденкэтомии у больных РШМ молодого возраста без метастазов в лимфатические узлы таза, которым планируется проведение органосохраняющего лечения. Злокачественные опухоли любой локализации непосредственно связаны с гиперкоагуляцией, проявляющейся клинически либо тромбозом, либо отклонениями коагуляционных параметров. Развивающиеся коагуляционные аномалии обеспечивают повышенную склонность больных злокачественными новообразованиями к тромбозам и кровотечениям. Причины такого нарушения гемостаза зависят от факторов риска, которые являются общими и для других категорий пациентов (возраст, иммобилизация, ожирение, тромбозы в анамнезе), а также специфическими для рака, такими как тип опухоли и стадия заболевания, которые могут повлиять на общую вероятность развития тромботических осложнений. Изменения одного или нескольких коагуляционных тестов характерны для всех онкологических больных даже без явных тромботических и/или геморрагических проявлений. Это связано с тем, что процесс образования фибрина и фибринолиза параллелен развитию злокачественной опухоли. Такие изменения гораздо чаще выявляются у пациентов с метастатическим вариантом заболевания, причем развитие гиперкоагуляции многие авторы особенно связывают с неблагоприятным прогнозом. В исследовании О.В. Сомоновой и др., проведенном на большой группе пациентов, показано, что у онкологических больных концентрация фибриногена повышена в 1,5 раза по сравнению со здоровыми людьми. В этом же исследовании отмечено повышение содержания маркеров внутрисосудистого свертывания: растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и Д-димера. Данные об изменении показателей гемостаза на догоспитальном этапе у больных РШМ уже получены в некоторых исследованиях. Так, повышение содержания фибриногена и РФМК определяется у 46% больных РШМ. Интересным представляется установленный в другом исследовании факт, что при проведении лучевой терапии больным РШМ ранее существующая гиперкоагуляция у 19% не имеет тенденции к спонтанной нормализации без проведения антикоагулянтной терапии. К настоящему времени относительно широко освещены нарушения гемостаза у больных с новообразованиями поджелудочной железы, желудка, головного мозга, яичников, почки и легкого, гемобластозами и лимфомами, а также с наличием отдаленных метастазов. Все полученные данные свидетельствуют о специфическом воздействии злокачественного процесса на систему гемостаза, зависящем, в том числе, от биологических особенностей опухоли каждой конкретной локализации. Однако в доступной литературе существует крайне мало работ, исследующих гемостаз при РШМ. Нам показалось важным оценить частоту нарушений гемостаза у больных РШМ, уточнить влияние степени распространенности опухолевого процесса на систему свертывания крови, а также особенности этого влияния. Цель исследования: определение закономерностей изменения сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных РШМ в зависимости от распространенности опухоли и оценка возможности их использования в стадировании РШМ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В поликлинике ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» МЗ РФ (филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ) обследовано 200 женщин с установленным диагнозом РШМ (средний возраст — 44,85±11,58 лет). Из них 136 пациенткам проведено хирургическое лечение и патомор-фологическое исследование операционного материала. Подсчет количества тромбоцитов проводили на гематологическом анализаторе UniCel DxH 800 (Beckman Coulter, США) с трехмерным анализом тромбоцитов по объему, удельной электропроводности и рассеянию лазерного луча. Содержание РФМК в плазме крови измеряли полуколичественным методом (набор реагентов для ручного определения фирмы «Ренам», Россия), основанном на зависящей от концентрации РФМК оценке времени появления в исследуемой плазме хлопьев фибрина после добавления в нее о-фенантролина. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПТВ), тромбиновое время (ТВ) и значения фибриногена определяли на автоматическом коагулометре (СА 15000 Sysmex, Япония). АЧТВ определяли по базовой методике с фиксацией времени свертывания цитратной плазмы при добавлении к ней каолина или кефалина и хлорида кальция. ТВ определяли по времени свертывания цитратной плазмы при добавлении в нее тромбина со стандартной активностью, обладающего способностью индуцировать превращение фибриногена в фибрин без участия других факторов свертывания крови. ПТВ исследовали, добавляя к цитратной плазме тромбопластин и кальций. Определение фибриногена основывалось на превращении фибриногена в фибрин путем добавления в плазму раствора тромбина с последующим гидролизом фибринового сгустка и добавлением в гидролизат биуретового реактива. Последующей колориметрией определяли концентрацию белка. Данные представлены как среднее значение признака (М)± стандартное отклонение (сигма), использован U-критерий Манна-Уитни. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ. Исследование показателей гемостаза на догоспитальном этапе было проведено у 136(63%) пациенток, у 78,2% из которых установлено повышение концентрации РФМК выше референсных значений, у 17,7% — изменение концентрации фибриногена. Пациентки были поделены на группы в зависимости от стадии заболевания, установленной при первичном осмотре, на консилиуме по завершению обследования и после проведения хирургического этапа лечения и патоморфологического исследования (табл. 1). При анализе данных установлено, что проведение полного клинического обследования позволяет уточнить клиническую стадию заболевания. После проведенного патоморфологического стадирования клиническая стадия в целом сохранялась у 49,3% больных, у 50,7% происходило изменение стадии заболевания, причем стадия изменялась в сторону уменьшения в каждом четвертом случае, в сторону увеличения — в % случаев. В трех из 4 случаев в группе больных с увеличением стадии заболевания после проведения хирургического стадирования и патоморфологического исследования обнаруживались метастазы в регионарные лимфоузлы, не выявленные лучевыми методами обследования на догоспитальном этапе. Наиболее часто, по данным нашего исследования, распространение опухолевого процесса по метастатическому варианту происходило при Ib (43,7%) и IIа (58,8%) клинических стадиях РШМ, т.е. в группе больных с предположительно местно-ограниченным опухолевым процессом. На следующем этапе мы провели сравнение средних значений тромбоцитов и показателей плазменно-коагуляционного гемостаза у больных РШМ после проведенного хирургического стадирования с последующим патоморфологическим исследованием. Пациентки были поделены на 4 группы в зависимости от стадии заболевания; пациентки со стадиями Ib и IIа были объединены в одну группу на основании местного распространения опухоли, не выходящего за пределы матки (табл. 2). Анализ результатов показал, что среднее количество тромбоцитов, значения АЧТВ, ПТВ и ТВ, концентрация фибриногена у больных РШМ оставались в референсных пределах вне зависимости от стадии заболевания. Однако статистически достоверным оказался рост содержания фибриногена с увеличением стадии заболевания при сохранении средних показателей в референсных пределах. Средняя концентрация фибриногена свыше 3,0 г/л отмечена у всех пациенток с местно-распространенным РШМ, свыше 3,3 г/л — у пациенток с метастатическим вариантом заболевания. Повышение средних значений РФМК выше референсных (6,5±2,3 мг/100 мл) выявлено уже у пациенток с микроинвазивным РШМ (группа I). Доказано значимое повышение РФМК с увеличением стадии заболевания. Поскольку при любой стадии РШМ, особенно при Ib (43,7%) и IIа (58,8%) клинических стадиях, имеет место высокая вероятность распространения опухолевого процесса по метастатическому варианту, мы провели сравнение средних показателей гемостаза у пациенток с метастатическим вариантом РШМ (группа III, Т3а и T1,2,3a,3bN1M0 по классификации TNM — Международная классификация злокачественных опухолей), разделенных на 3 подгруппы. В I подгруппу включили женщин, у которых клинически установленная стадия РШМ не совпала с патологоанатомической, а была установлена только после хирургического стадирования и патологоанатомического исследования. II подгруппу составили пациентки, у которых стадия заболевания была установлена на основании клинических и лучевых методов обследования, не получившие хирургического лечения в связи с большим местным распространением опухоли. В III подгруппу включили больных, стадия которым была установлена на основании клинических и лучевых методов, а потом подтверждена хирургическим стадированием и патологоанатомическим исследованием (табл. 3). Как можно видеть, средние значения показателей тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного гемостаза были практически идентичны во всех трех подгруппах общей группы больных РШМ. Среднее содержание фибриногена во всех трех группах превышало 3 г/л, средняя концентрация РФМК была выше 10 мг/100 мл. Следовательно, правомочно предположить, что у больных РШМ, у которых I—II стадия заболевания определена на основании клинических и лучевых методов обследования при высоких значениях фибриногена (свыше 3,0 г/л) и РФМК (свыше 10 мг/100 мл), с большой долей вероятности реальная стадия заболевания выше клинически установленной. Эти пациентки должны подвергаться более тщательному обследованию для уточнения истинной распространенности опухолевого процесса при планировании дальнейшего лечения. У больных РШМ с высоким содержанием фибриногена и РФМК, которым планируется проведение органосохраняющего лечения, целесообразно проведение дополнительных методов исследования, позволяющих исключить метастатическое поражение лимфатических узлов таза (биопсия дозорного лимфоузла), что теоретически позволило бы в будущем избежать радикальной лимфаденэктомии у пациенток с нереализованной репродуктивной функцией. Выводы: 1. Всем больным РШМ на догоспитальном этапе необходимо исследовать плазменно-коагуляционный гемостаз. 2. Распространение опухоли за пределы шейки матки оказывает влияние на систему гемостаза, значимо повышая риск гематогенной диссеминации болезни (метастазирования). Повышение содержания маркеров тромбообразования (внутрисосудистого свертывания) — РФМК и уровня фибриногена связано со стадией опухолевого процесса. Рутинные методы исследования гемостаза могут быть использованы для более точного стадирования РШМ на догоспитальном этапе. При содержании фибриногена свыше 3,0 г/л и РФМК свыше 10 мг/100 мл реальная стадия заболевания часто выше клинически установленной.

Авторы:

Издание: Тромбоз гемостаз и реология
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.99-104. Библ. 19 назв.
Просмотров: 196