ПОСТГЕНОМНЫЕ СВОЙСТВА МИКРОНУТРИЕНТОВ ПРИРОДНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Аннотация:

Современные медицинские подходы к лечению различных заболеваний, в том числе рака, подразумевают использование токсичных для организма лекарственных препаратов. Возникающие негативные эффекты традиционного лечения могут быть компенсированы использованием в составе терапии биологически активных веществ природного происхождения в силу их более мягкого воздействия на клетки в совокупности с мультитаргентными эффектами. Для установления реальных механизмов их биологической активности используются многомерные современные подходы, включающие ряд "Омик" — геномику, транскриптомику, протеомику и метаболомику. В данной работе оценивалось включение биологически активных веществ в терапию хронических заболеваний с точки зрения современных "омиксных" представлений о биохимии питания. Анализ данных последних лет позволяет сделать вывод о необходимости применения нутригенетического и нутриметаболомного анализа для предупреждения и снижения риска развития хронических заболеваний. Ключевые слова: нутригеномика, нутрипротеомика, нутриметаболомика, биологически активные вещества, микронутриенты. С позиций многомерной биологии, составными частями которой являются геномика, транскриптомика, протеомика, метаболомика и биоинформатика, особое значение приобретает детальная идентификация метаболических изменений, характерных для развития и динамики патологий, закономерностей ответа метаболизма на особенности питания, а также определение индивидуальных реакций организма на пищевые продукты и входящие в их состав биологически активные вещества. В последние годы сформировались три важнейших и взаимосвязанных направления развития современной нутрициологии и биохимии питания — нутригеномика, нутритранскриптомика, нутрипротеомика и нутриметаболомика. Многочисленные макро- и микронутриенты, а также их активные межуточные метаболиты, образующиеся в результате гидролиза и окисления, являются одним из существенных факторов, оказывающих как прямое, так и опосредованное влияние на геном клетки и экспрессию генов. Более того, всестороннее изучение нутритивных факторов на гомеостаз организма следует рассматривать на молекулярном уровне на основе взаимодействия между тремя геномами: пищи, микробиоты кишечника и генома хозяина. Иными словами, геном определяет возможную структуру метаболома, а метаболом воздействует по принципу обратной связи (положительно или отрицательно) на экспрессию этой структуры. Генетический код генерирует сигналы (транскриптомы), определяющие состав протеома, который, в свою очередь, устанавливает каталитические факторы метаболизма. Данная регуляция циклична, так как по сути состояние метаболома регулируется геном посредством белково-метаболических взаимодействий, которые прямо или косвенно контролируют генную транскрипцию. Нутриенты, взаимодействующие с ДНК, мРНК и белками, определяют конечную метаболическую структуру биологических систем, тогда как геном определяет лишь возможную структуру метаболома. Постгеномные нарушения, вызванные алиментарным фактором, неизбежно приводят к количественным и качественным изменениям метаболизма различных веществ и энергии, к срыву адаптационно-компенсаторных механизмов и развитию в конечном счете целого ряда алиментарно-зависимых заболеваний: атеросклероза, гипертонической болезни, ожирения, сахарного диабета, остеопороза и т.д. Говоря о постгеномных уровнях оценки пищевого статуса, безусловно, весьма ценных, однако пока еще трудно реализуемых в повседневной клинической практике, нельзя не отметить особую информативность и диагностическую значимость метаболомного анализа. В настоящее время нутриметаболомика, подразумевающая комплексное, всестороннее изучение особенностей обменных процессов и диагностику нарушений метаболизма, включая оценку клинических проявлений алиментарно-зависимых заболеваний,особенностей состава тела, уровня основного обмена, потребления и обеспеченности организма различными нутриентами, энергией и т.д., является принципиально важным инструментом исследования пищевого статуса и стратегии диетотерапии больных, так как исключительно геномный уровень анализа не может дать информацию о таких факторах, как микрофлора кишечника человека, рацион питания и образ жизни. В то же время накопление базы данных постгеномных исследований по различным алиментарно-зависимым заболеваниям может оказаться весьма полезным для определения направления поиска адекватных биомаркеров, а в дальнейшем и для разработки и использования многоуровневой информативной системы диагностики пищевого статуса. Это позволит на качественно новом уровне использовать алиментарный фактор для индивидуальной коррекции выявленных нарушений пищевого статуса и факторов риска развития алиментарно-зависимых заболеваний. Целесообразность и перспективность использования такого многофакторного и многоуровневого подхода к оценке пищевого статуса подтверждают результаты многочисленных экспериментальных, клинических и популяционных исследований, весьма наглядно иллюстрирующие все многообразие проявлений причинно-следственных связей особенностей питания, обмена веществ, энергетического метаболизма, состава тела в совокупности с особенностями генотипа. Глобальное требование, касающееся более приемлемых способов терапии и побочных эффектов широко используемых лекарств, привело к сосредоточению современных исследований на веществах растительного происхождения и традиционных лекарствах, которые можно принимать на протяжении длительного периода времени. Первая работа, посвященная возможной биологической роли флавоноидов для человека, была опубликована лауреатом Нобелевской премии по физиологии или медицине Альбертом де Сент-Дьёрди в 1936 г. Через 80 лет было идентифицировано более 3000 соединений, относящихся к этой группе биологически активных веществ растительного происхождения. Исследование механизмов их действия и биологической роли в здоровье человека только начинается. Данные последних лет все чаще указывают на то, что, с одной стороны, биологически активные вещества мультитаргетированы, а с другой — относительно менее токсичны по сравнению с синтетическими препаратами. Ряд доклинических и клинических исследований показал значительно высокий потенциал препаратов природного происхождения в лечении различных форм рака. За последнее время стремительный поиск и изучение природных биологически активных веществ привели к широкому применению в практике артемизинина при малярии, гиперзина А при болезни Альцгеймера и камптотецина при канцерогенезе. Работы по исследованию биоактивных соединений природного происхождения включают структурное изучение метаболитов растений, экстрагируемых из фруктов, овощей, специй, а также традиционных лекарственных трав и оценку их возможного антивоспалительного, антиоксидантного, антиаллергического, детоксицирующего, противовирусного и противоопухолевого действия. Имеется ряд экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о положительном воздействии биологические активных природных соединений на организм при хронических заболеваниях, а также с точки зрения эпигенетических изменений. Постгеномная реализация этих эффектов может осуществляться различными путями. На транскриптомном уровне—за счет активации/ингибирования специфических факторов транскрипции, в частности, таких как АР-1 и АР-2 (activation protein), NRF2 (nuclear related factor), HIF-1 (hypoxia inducible factor), МАРК (mitogen-activated proteins kinases), а также различных факторов регуляции сигнальных путей, индукции апоптоза и стрессорных белков (HSPs). В этом аспекте привлекают внимание результаты исследования регуляторных механизмов, в том числе экспрессии микроРНК в печени, смеси чистых флавоноидов цитрусовых в предотвращении развития экспериментального неалкогольного жирового гепатоза. Были выявлены изменения в 562 генах и установлено, что гепатопротективное действие комплекса флавоноидов реализуется через То11-подобные рецепторы и подсемейство хемокинов CCL. На протеомном уровне — за счет посттрансляционной модификации функциональных белков. На метаболомном уровне — при непосредственном действии какого-либо биологически активного компонента на конкретное звено метаболизма. Анализируя доказательные постгеномные эффекты отдельных биологически активных веществ растительного происхождения целесообразно рассмотреть те из них, что широко представлены в достаточных количествах в пищевых растительных продуктах. К таким веществам следует отнести кверцетин — флавонол, обнаруженный в высоких концентрациях в экстракте клювы (400 мг/100г), способный индуцировать экспрессию металлотионеина путем активации фосфолирирования JNK, р38 и PI3K/Akt, а также увеличивать Nrf2 ДНК-связывающую активность в HepG2 клетках. В 2011 г. European Food Safety Authority (EFSA) декларировали, что не существует научных исследований, демонстрирующих какие-либо терапевтические эффекты кверцетина. Одновременно FDA предупреждала, что кверцетин не является незаменимым нутриентом, для него не определены рекомендуемые суточные нормы потребления, он не зарегистрирован в качестве отдельного лекарственного средства для лечения каких-либо заболеваний человека и не может использоваться в таких целях. Вместе с тем совсем недавно была экспериментально установлена способность кверцетина подавлять развитие атеросклероза, вызванного высоким потреблением фруктозы, и ЛПС-индуцированного атеросклероза посредством стимуляции экспрессии АКТ и Bci-12 и подавления активации каспазы-3 и NF-kB. Имеется целый ряд исследований, дающих основание рассматривать кверцетин как регулятор АД через котранспортер-1 (NKCC1). Результаты 76 исследований in vitro и in vivo показали, что кверцетин, а также богатая полифенолами пища стимулируют экспрессию и посттранскрипционную активацию параксоназы-1, обеспечивающей защиту ЛПВП от процессов пер-оксидации. Это указывает на то, что использование кверцетинсодержащих диетических добавок может быть полезно для людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушением липидного обмена. В культуре взрослых клеток Лейдига МА-10 кверцетин и в наибольшей степени пентаацетилкверцетин индуцировали сгероидогенез через активацию транскрипции Star и Сур11 а1, что является основанием для использования данных биологически активных веществ в составе диетических добавок или специализированных пищевых продуктов для увеличения продукции тестостерона. В исследовании было показано, что обработка моноцитов человека линии ТНР-1 экстрактом клюквы с высоким содержанием кверцетина приводит к снижению экспрессии TNFa, CAT, и SOD1 mRNA в ЛПС-стимулированных клетках по сравнению с контролем. Эти данные согласуются с рядом других, демонстрирующих антиоксидантный и антивоспалительный эффект клюквы на биоактивные молекулы, в частности РАС. В исследовании на крысах уровни С-реактивного белка и IL-1бета были значительно снижены у животных, получавших на фоне атерогенной диеты порошок клюквы, по сравнению с контролем. Экстракт клюквы ингибировал базальную МСР-1 и индуцибельную транскрипцию NF-кВ, а также воспалительный биомаркер IL-8 в аналогичной модели in vivo. В ТНР-клетках, обработанных экстрактом клюквы, МТ1Е и 1F мРНК были среди наиболее значимо индуцированных транскриптов. Это указывает на то, что аналогичные сигнальные пути затронуты в этих клетках и что экстракты клюквы обладают протективными эффектами при метаплиндуцированном окислительном стрессе. Особый интерес представляют приоритетные исследования, свидетельствующие о возможности ингибирования кверцетином трипсинподобных внутриклеточных сериновых протеиназ, поскольку система внутриклеточного протеолиза является мощным механизмом посттрансляционной регуляции подавляющего числа биохимических процессов в клетках. Эпидемиологические исследования продуктов, содержащих кемпферол, установили его участие в снижении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета. Кроме того, получены данные о фармакологической активности кемпферола и его гликозидов, в том числе антиоксидантной, противовоспалительной, кардиопротективной и антидиабетической. В 92-дневном экспериментальном исследовании на мышах линии C57BI/6J вводимая на фоне высокожирового рациона фракция из 4 гликозидов кемпферола, выделенная из незрелой зеленостручковой сои, приводила к отчетливому снижению массы тела, жировой ткани и уровня триглицеридов. Анализ экспрессии генов в печени выявил снижение экспрессии PPARyn увеличение экспрессии SREBP-1 с, что свидетельствует об антидиабетическом и антилипидном потенциале гликозидов кемпферола. В печени после первой фазы окисления кемпферол становится кверцетином с дальнейшим превращением в глюкурониды (преимущественно кемпферол-70-глюкуронид). Кемпферол способен блокировать активность NADPH-оксидазы (NOX) и выступать в качестве нейропротектора, защищая организм от дегенеративных процессов, спровоцированных NOX. Следует отметить, что, хотя кемпферол является прямым предшественником кверцетина и оба они проявляют сходное терапевтическое действие, реализация их действия на уровне экспрессии генов осуществляется различными регуляторными путями. Широко известный гликозид кверцетина — кверцетин-З-О-рутинозид, или рутин—также обладает специфическими свойствами на постгеномном уровне. В культуре клеток человека HEPG2 рутин индуцировал экспрессию гена GSTP1, который определяет индукцию фермента глутатион-S-трансферазы, участвующего в очистке организма от многих ксенобиотиков. В случае делеции гена GSTT1 фермент не образуется, в результате чего способность организма избавляться от некоторых вредных соединений значительно снижается. Это приводит к повышению риска развития различных форм рака, а также ИБС. Во всех случаях риск развития заболеваний многократно увеличивается при курении, а также воздействии некоторых химических канцерогенов. Также рутин вызывает экспрессию цитохром Р450-зависимого CYP1A1, регулирующего метаболизм большого числа лекарственных средств, включая ацетаминофен, кодеин, циклоспорин, диазепам и эритромицин, а также метаболизирует некоторые стероиды и канцерогены. Экстракт изорамнетина, полученный из плодов облепихи крушеновидной (Hippophae rhamnoides L.), помимо присущих ему противовоспалительных, антиоксидантных, антиадипогенных и антипролиферативных свойств подавлял развитие кардиальной гипертрофии и фиброз у мышей через 8 нед после начала эксперимента, что связывают с установленной им блокировкой сигнального пути PI3K/Akt. 2'-0-галлоилгиперин (2-0-GH), выделенный из Грушанки зеленоцветковой (Pyrola calliantha), обладает антиоксидантной активностью, реализуемой через индукцию NF-Е2-связывающаго фактора 2, повышение экспрессии гемоксигеназы-1 и увеличением уровня восстановленного глутатиона. При экспериментальном поражении печени путем введения CCI4 2'-0-GH оказывал гепатопротективное действие, нормализуя активности АсАТ и АлАТ. Можно констатировать, что реализация биологических свойств этих микронутриентов происходит в основном на протеомном и метаболомном уровне. Возможно, одним из самых известных полифенолов, применяющихся в медицине, является куркумин — основной куркуминоид, входящий в состав корня куркумы, традиционно используемого в питании многочисленных этнических популяций. К куркуминоидам также относятся диметоксикуркумин и бис-диметоксикуркумин. Куркумин манифестируется в качестве лекарственного средства, в частности, потенциального противоопухолевого препарата для терапии некоторых форм рака, в эксперименте in vitro на клеточных культурах куркумин способен вызывать апоптоз раковых клеток без цитотоксического воздействия на здоровые клетки. При исследовании гепатопротективного синергического действия куркумина и витамина Е на модели стеатогепатита была выявлена высокая эффективность используемого комплекса, о которой судили по уровню активности АлАТ и снижению массы эпидидимального жира. Используемая терапия приводила к отчетливому увеличению экспрессии мРНК AdipoR2, Ppar-а, Cptla, Nrf-1 и Tfb2m. Транскриптомное действие куркумина выражается в регуляции экспрессии генов, контролирующих белки-скавенджеры свободнорадикального окисления (каталаза, Mn-СОД, гемоксигеназа-1) и липидного гомеостаза (aP2/FABP4, CD36, HMG-CoA-редуктаза, карнитин-пальмитоил-трансфераза. Протеомный эффект куркумина реализуется за счет его участия в механизмах сигнальной трансдукции (через Akt-, АМРК-сигнальные пути), а также модуляции активности специфических белков — факторов транскрипции (FOXO 1/За, NRF2, SREBP 1/2, CREB, CREBH, PPARy, LXRa). При формировании метаболома на клеточном уровне куркумин функционирует как скавенджер свободных радикалов, индуцирует запуск дополнительных механизмов внутриклеточной антиоксидантной защиты, стимулирует метаболизм холестерина и секрецию желчи с высоким содержанием желчных кислот. Однако результаты экспериментальных и клинических исследований пока не позволяют сделать однозначные выводы. Более убедительные результаты по оздоровительному, геропротективному действию, снижению риска развития диабета и сердечно-сосудистых заболеваний комплекса куркумина, ресвератрола и берберина представлены в обстоятельных обзорах, в которых на основании значительного числа исследований констатируется реализация данных эффектов через регуляторное звено PI3K/PTEN/Akt/mTORC1/GSK-3 с приоритетным фокусом активации GSK-3. Другой известный полифенол мирицетин (3, 3',4',5,5',7-гексагидроксифлавон) обладает антидиабетическим, гиполипидемическим и гепатопротективным эффектом. Мирицетин подавляет гипергликемию и снижает уровень триглицеридов и холестерина в печени. Известно, что сигнальный путь PPAR вовлечен в гомеостаз глюкозы и метаболизм липидов и может быть использован в качестве мишени для разработки новых эффективных методов лечения метаболических заболеваний, включая ожирение и сахарный диабет 2-го типа. PPARy—лигандактивированный транскрипционный фактор, который принадлежит к семейству ядерных рецепторов, играет основную роль в метаболизме липидов, регулируя экспрессию целевых генов, таких как Scd1, Lpl, и Fasn. В исследовании показано, что мирицетин приводит к снижению экспрессии PPARy белков в печени, а также нормализует экспрессию целевых генов, что может быть объяснением его роли в регрессии стеатоза печени. В работе, посвященной индукции апоптоза в клетках рака поджелудочной железы, было показано, что мирицетин приводит к повышению уровней каспазы-9 и каспазы-3, таким образом, путь митохондриального апоптоза играет критическую роль в гибели клеток. Кроме того, известно, что сигнальный путь PI3K/Akt при раке поджелудочной железы часто чрезмерно активирован, что, вероятно, и определяет устойчивость к химиотерапии. В этом же исследовании на мышиных моделях рака поджелудочной железы in vivo анализ опухолей животных, получавших мирицетин, показал снижение уровня pAkt, вызванное мирицетином. Кроме того, ежедневное введение мирицетина уменьшало рост опухоли in vivo. К тому же мирицетин оказался нетоксичным, и это определяет его потенциал в качестве терапевтического агента при раке поджелудочной железы. При исследовании возможной роли мирицетина в терапии другого вида рака, а именно канцерогенеза кожи, показано, что мирицетин может связываться непосредственно с киназами PI3K, Akt, JAK1, Raf1, МЕК1, МКК4 и Fyn, которые регулируют множественные клеточные сигнальные пути. Таким образом, с точки зрения лечения хронических заболеваний, в развитии которых, как правило, всегда участвует несколько клеточных сигнальных путей, такое мультитаргетное природное соединение, как мирицетин, является идеальным участником терапевтической схемы. Еще одним подтверждением перспективности мирицетина в противоопухолевой терапии, основанным на его протеомных свойствах, стало исследование, демонстрирующее его участие в ингибировании ангиогенеза в эндотелиальных клетках посредством индукции ROS-апоптоза и подавления сигнального пути PI3K/Akt/mTOR. Апигенин — моногликозид, выделенный из коры антокпейсты благородной (Anthocleista nobilis), in vitro проявлял антиоксидантные и антивоспалительные свойства у мышей при индукции поражения и воспаления уксусной кислотой в дозе 100 мг/кг массы тела. Полученный из цветков купальницы европейской (Тrollius europaeus) апигенин также обладал антиоксидантными свойствами и ингибировал активность тирозиназы in vitro. Как известно, апигенин обладает антифибротической активностью в мышиной модели хронического панкреатита; также было показано, что апигенин является единственным известным природным соединением, которое уменьшало экспрессию COL1А1 на сопоставимом уровне с сорафенибом, известным антифиброзным препаратом. В работе исследовали молекулярные механизмы превентивного действия апигенина при атеросклерозе. С использованием методов двумерного электрофореза и масс-спектрометрии были идентифицированы белки, на подавление или повышение экспрессии которых влияло воздействие апигенина. Так, экспрессия аннексина А5, гетерогенного ядерного рибонуклеопротеина К в присутствии апигенина повышалась, а аргиназы-1, субъединицы 1 комплекса цитохрома b-с1, альфа-энолазы — подавлялась. Исследование постгеномных свойств апигенина на линиях раковых клеток показало, что он напрямую индуцирует апоптоз или сенсибилизирует клетки к другим проапоптотическим сигналам. В работе на ортотопической модели рака поджелудочной железы было установлено, что апигенин способен промотировать остановку клеточного цикла и индуцировать апоптоз по р53-связанному пути. Изменения в фосфорилировании в ответ на апигенин наблюдались в клетках НСТ116, а также в опухолевых тканях на мышиной модели рака кишечника (APCMIN+ мыши). Апигенин индуцирует ДНК-повреждения посредством активации киназы ATM и фосфорилирования Н2АХ, но независимо от киназы ATR. Активация ATM и Н2АХ была связана с РКС5 и р38, что приводило к снижению транскрипционной регуляции генов, участвующих в контроле клеточного цикла и восстановлении двуцепочечных разрывов. Это указывает на неспособность клеток восстановить повреждение ДНК, вызванное апигенином,и,следовательно, инициировать апоптоз. Влияние апигенина на общие механизмы транскрипции может объяснить общую понижающую регуляцию генов, подверженных воздействию апигенина. Апигенин уменьшал пролиферацию клеточных линий рака толстой кишки, стимулировал расщепление PARP и индуцированный апоптоз, а также, ингибируя фосфорилирование STAT3, подавлял экспрессию антиапоптотических белков Bcl-xL и Мс1-1. На модели ооцитов X. laevis апигенин ингибировал связанный с GLUT2 перенос глюкозы и фруктозы, перенос фруктозы, опосредованный GLUT5, и GLUT7-опосредованное поглощение как глюкозы, так и фруктозы. По совокупности имеющихся сведений можно судить о преимущественно протеомном пути воздействия апигенина. Особого внимания в качестве биологически активного микронутриента заслуживает ресвератрол. Условно ресвератрол можно отнести к природным фитоалексинам. Ресвератрол содержится в кожуре винограда и других фруктов, в какао и в орехах. Также содержится в вине (в красном в среднем 0.2-5.8 мг/л, в белом содержание ниже). Источником ресвератрола также является горец японский (Polygonum cuspidatum). Противовирусное действие ресвератрола включает в себя ингибирование синтеза вирусных белков и ДНК, а также модуляцию противовирусных функций организма хозяина. Ресвератрол через звено АМФК (ацетил-КоА-карбоксилаза) и АМФК/PGCI а путей вызывает увеличение скорости окисления жирных кислот и биогенеза митохондрий, и с данным метаболомным действием ресвератрола связывают его кардиопротективный эффект. При исследовании терапевтического гипергликемического потенциала ресвератрола в сравнении с метформином на модели аллоксаниндуцированного диабета (оценка влияния на гликемию, инсулинорезистентность, биомаркеры функции печени и почек, антиоксидантный статус и уровень кальция и магния в сыворотке) ресвератрол оказывал лучший терапевтическими эффект (р<0.001). На клетах аденокарциномы молочной железы линии MCF-7m MDA-MB-231 было показано, что ресвератрол опосредует апоптотический эффект посредством активации каспазы 8 и 9, а также даун-регуляцией антиапоптотических белков XIAP и Bcl-2. Согласно данным работы, ресвератрол оказывает протективное действие при колите посредством апрегуляции SIRT1 в кишечнике и HIF-1a/mTOR сигнального пути. Известно, что клетки микроокружения раковой опухоли (tumor microen-vironment, ТМЕ), особенно фибробласты, могут способствовать устойчивости опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам в традиционной терапии опухолей. Кроме того, действие различных воспалительных факторов и хемокинов может приводить к подавлению иммунного ответа, поддерживая ангиогенез опухоли и усугубляя инвазию опухолей и метастазы. Однако остается неясным вопрос о чувствительности трансформированных клеток в ТМЕ, таких как ihDCTC, к химиотерапевтическим лекарственным средствам. В работе показано, что ihDCTC не чувствительны к традиционному химиотерапевтическому лекарственному цисплатину, но чувствительны к ресвератролу, который ингибирует экспрессию IL-6/p-STAT3/NF-kB — регуляторного центра роста опухоли. После публикации в 1971 г. весьма спорной работы о пользе "диеты эскимосов" началось системное и всестороннее изучение влияния полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на сердечно-сосудистую систему организма. В результате были получены многочисленные подтверждения эссенциальной роли омега-3 ПНЖК в предупреждении сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда. И хотя впоследствии стали появляться исследования, подвергающие сомнению или призывающие с большей осторожностью относиться к потреблению богатой омега-3 ПНЖК пищи, на данный момент сообщества кардиологов США, Европы и Японии продолжают рекомендовать ежедневное потребление 1 гэйкозапентаеновой (20:5, w>3, ЭПК) и докозагексаеновой (22:6, w-3, ДГК) кислоты в качестве профилактики и при лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Современные "омиксные" подходы позволяют установить механизмы воздействия ПНЖК как на системном, так и на клеточном уровне. Так, в работе было установлено, что ЭПК подавляет экспрессию эндотелина-1, являющегося мощным вазоконстриктором, однако не оказывает какого-либо значительного эффекта на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. В этом же исследовании было сделано предположение о существовании двух метаболических путей омега-3 ПНЖК: через превращение ЭПК в простагландин 13 и тромбоксан A3, опосредованное СОХ1 и СОХ2 ("ортодоксальный путь"), и через метаболизацию ЭПК до резолвина Е1 в результате реакции с ацетилированным СОХ2, а ДГК—до протектина-1, резолвина D1 и 17R резолвина D1 в случае воспалительных процессов ("новый путь"). Резолвины относятся к классу биоактивных липидных медиаторов, обладающих противовоспалительными свойствами, позволяющими использовать их для лечения воспалительных состояний, в частности ревматоидного артрита, что объясняет способность омега-3 облегчать боль в суставах. ЭПК и ДГК оказывают противовоспалительное действие и через другие механистические пути, включая подавление NF-kB сигналинга посредством активации поверхностного белка GPR120 и внутриклеточного рецептора PPARy, что препятствует выработке ряда провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, СОХ-2, iNOS и металлопротеиназ. ПНЖК, поступающие с пищей, подавляют транскрипцию ряда генов, кодирующих липогенные ферменты печени, и индуцируют экспрессию генов, отвечающих за перокcисомальные ферменты. При исследовании влияния жирных кислот на гомеостаз глюкозы была установлена способность арахидоновой кислоты (С20:4, w-6, АК) значительно повышать уровень потребления глюкозы по циклооскигеназа-независимому пути, что приводит к повышению уровней как GLUT1, так и GLUT4 в плазматической мембране. В исследовании гиперлипидимия-регулируемой экспрессии генов GLUT4 и PPARy в сердечной мышце человека было установлено, что как АК, так и PPARy подавляют транскрипцию GLUT4 in vitro, при этом АК также подавляет транскрипцию PPARy. В работе показано влияние АК на активацию экспрессии в преадипоцитах генов, участвующих в адипогенезе (аР2 и Fra-1), Ряд данных указывает, что аР2 ингибируют дифференциацию адипоцитов путем даунрегулирования PPARy. Таким образом, активация как аР2, так и Fra-1 в ответ на АК, по предположению авторов, приводит к ингибированию адипогенеза и доказывает необходимость АК в дифференциации адипоцитов. В работе изучались протеомные изменения в тромбоцитах, вызванные активацией различными агонистами, в том числе АК. В результате были получены данные о влиянии АК на присутствие в протеомном профиле тромбоцитов таких белков, как ЕТНЕ1 (ethylmalonic encephalopathy protein 1), LZIC (leucine zipper and ICAT homologous domain-containing protein), субъединица бета-5 гуанин-нуклеотидсвязывающего белка; кроме того, было отмечено, что АК приводит к гиперэкспрессии цитоскелетных белков. С высокой степенью условности к реальным микронутриентам следует отнести альфа-липоевую кислоту. Альфа-липоевая кислота (АПК) в незначительном количестве образуется в результате эндогенного синтеза и по этой причине не рассматривается как витамин, но структурно относится к семейству витаминов В. Основным источником АПК в форме липоиллизина являются овощи, преимущественно шпинат, брокколи, томаты. Содержание эндогенной АПК крайне незначительно, и ее количество с возрастом снижается, что связывают, в частности, с ее участием в активации теломеразы и регуляции длины теломер. АЛК сохраняет свою активность как в водной, так и в липидных средах, имеет две изомерные формы, действует на внутриклеточном уровне, благодаря чему объясняется ее широкий спектр фармакологического действия. Основную биологическую роль АПК выполняет как кофактор митохондриальных ферментов, таких как а-кетоглутаратдегидрогеназа и пируватдегидрогеназа. Помимо антиоксидантной активности АЛК может ингибировать выделение провоспалительных цитокинов, индуцированных ЛПС. Эта противовоспалительная активность опосредуется ингибированием фосфорилирования 1кВа и транслокацией NF-кВ в ядро. Кроме того, было показано, что АЛК хелатирует токсичные металлы как напрямую, так и косвенно, благодаря способности повышать уровень внутриклеточного глутатиона. АЛК активирует Erk1/2, Akt, р38 МАРК и PI3K. В экспериментах на крысах, страдающих ожирением, было обнаружено, что АЛК повышает экспрессию субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS1), а также связывает IRS1 с р85 регуляторной субъединицей PI3K. Поскольку АЛК активирует периферическую АМФК (АМФ-активируемая протеинкиназа), предполагается, что АЛК индуцирует фосфорилирование IRS1 Ser789 и активирует IRS1/PI3K сигналинг, а также стимулирует GLUT4 транслокацию путем инактивации Akt субстрата 160 кД (AS160) независимо от IRS1/PI3K/Akt сигнального каскада. В работе на остеобластоподобных клетках МСЗТЗ-Е1 было продемонстрировано, что АЛК ингибирует продукцию АФК, вызванную высоким уровнем глюкозы, а также стимулирует пролиферацию и дифференцировку данных клеток путем модуляции PI3K/Akt пути. В исследовании показано, что АЛК активирует эндотелиальную NO-синтазу (eNOS) через сигнальный путь PI3K/Akt. Таким образом, полученные данные дают дополнительные сведения о механизме действия АЛК в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование патогенеза болезни Альцгеймера указывает на связь гипометаболизма глюкозы и нарушение функции митохондрий в нейронах в инициации нейродегенеративных заболеваний. Было установлено, что активность бета-секретазы (ВАСЕ1), ответственной за генерацию бета-амилоидного пептида, модифицирует метаболизм глюкозы. В работе на клеточной линии нейробластомы человека была продемонстрирована способность АПК ослаблять нарушенное окисление глюкозы на клеточном уровне в присутствии хронически повышенной активности ВАСЕ1 и повышенных уровней Ар-пептидов. На модели CCI4-индуцированного фиброза печени АЛК проявляла выраженное гепатопротективное действие, выражающееся в снижении уровня провоспалительных цитокинов, с одновременным увеличением активности антиоксидантных ферментов и метаплопротеиназы-13. В целом можно судить об участии АПК преимущественно в формировании специфических протеомных пулов и метаболомных профилей. Данное сообщение затрагивает вопросы о постгеномных свойствах микронутриентов природного происхождения, их роли в профилактике целого ряда заболеваний, оценки их терапевтической значимости и ставит задачу привлечь внимание нутрициологов к проблемам нутригеномики. Развитие современной биологии и медицины позволяет не только объяснить на разном уровне (геномном, транскриптомном, протеомном и т.д.) воздействие природных биологически активных веществ на клетку in vitro и in vivo, но и прогнозировать их возможные свойства, используя компьютерное моделирование и бионформатику, in silico. Нутригеномика изучает то, как различные пищевые продукты и их эссенциальные компоненты могут взаимодействовать с отдельными генами, увеличивая риск распространенных хронических заболеваний (сахарный диабет 2-го типа, ожирение, заболевания сердца) и некоторых видов рака. В основе нутригеномики лежит вполне обоснованное догматическое утверждение о том, что влияние питания на здоровье зависит от индивидуальных генетических особенностей. Результаты исследований в области нутригеномики позволяют создать научно-практическую базу для донозологической оценки риска развития заболеваний и составления персонального режима питания на основе генотипирования индивидуума. По современным представлениям снижение риска развития заболеваний и выбор эффективной терапии хронических заболеваний невозможны без анализа индивидуальной нутритивной нагрузки и персонализированной биоактивной диетотерапии, основанной не только на индивидуальной нутригенетической и нутриметаболомной оценке, но и на нутриэпигенетической информации, в том числе и психопатологическом статусе.

Авторы:

Издание: Бюллетень экспериментальной биологии и медицины
Год издания: 2018
Объем: 13с.
Дополнительная информация: 2018.-N 7.-С.120-132. Библ. 134 назв.
Просмотров: 295