ОСОБЕННОСТИ ОНТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ФОРМ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

Аннотация:

Онтогенетический дебют заболеваний может определять клинико-патогенетические различия вариантов болезни. Цель работы — определение клинико-лабораторных особенностей вариантов ревматоидного артрита (РА), ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) у пациентов с различным онтогенетическим дебютом заболевания. Всего были обследованы 53 пациента с сочетанием РА и АИТ (средний возраст — 63,92±1,6 года, 92% их них — женщины, длительность РА — 10±1,11 года, активность заболевания по шкале DAS28 — 5,67±0,14 балла). Пациенты с дебютом суставного синдрома в репродуктивном периоде имели наиболее высокий титр антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦГ1) и тесные корреляционные связи титра ревматоидного фактора (РФ) и стажа табакокурения. Пациенты с дебютом суставного синдрома в климактерическом периоде характеризовались геро-протективным статусом, имея наибольшее число долгожителей в семье и достоверную отрицательную корреляционную связь титра АЦЦП и данного показателя, а также наибольшей уязвимостью к действию других триггерных факторов артрита, что подтверждалось тесной корреляцией специфических ревматоидных иммунных показателей со стажем курения и наличием инфекционного заболевания в периоде, предшествовавшем суставному дебюту РА, а также наиболее низкой скоростью клубочковой фильтрации. Пациенты с дебютом суставного синдрома в раннем инволютивном периоде отличались наличием геронтологическо-го иммунного фенотипа, что проявлялось наибольшим уровнем РФ в сыворотке крови, а также более быстрым течением болезни от суставного дебюта до развернутой клинической картины. Онтогенетический анализ особенностей РА, ассоциированного с АИТ, показал наличие онтогенетических клинико-патогенетических форм заболевания, что может в дальнейшем иметь значение для клинической практики. Ключевые слова:ревматоидный артрит, аутоиммунный тиреоидит, онтогенез, старение.Старение сопровождается развитием ряда хронических заболеваний, в том числе аутоиммунных, закономерно развивающихся согласно элевационной теории старения.Такими заболеваниями являются ревматоидный артрит (РА) и аутоиммунный тиреоидит (АИТ), частота которых резко увеличивается с возрастом, особенно в поздней фазе онтогенеза.Параллельно увеличению заболеваемости с возрастом данными болезнями также отмечается закономерное увеличение частоты определения и уровня в крови специфических ревматоидных и антити-реоидных антител .С другой стороны, изменения возрастной физиологии, которые возникают в ходе онтогенеза, существенно влияют на клинические проявления и течение ряда заболеваний, прежде всего возникающих по онтогенетической модели развития , что подразумевает, соответственно, влияние возрастной физиологии на патогенетические механизмы данных болезней . Необходимо отметить, что имеются работы, демонстрирующие клиническое значение ассоциации РА и патологии щитовидной железы, в том числе АИТ, а также клинические различия между « РА молодых» (с дебютом до 45 лет) и «РА пожилых» (с дебютом после 50 лет) . Цель работы — определение клинико-лабо-раторных особенностей вариантов РА, ассоциированного с АИТ, у пациентов с разным онтогенетическим дебютом заболевания. Материалы и методы. Были обследованы 53 пациента с сочетанием РА и АИТ (средний возраст — 63,92±1,6 года, 92 % из них — женщины, длительность РА — года, активность заболевания по шкале DAS28 — 5,67+0,14 балла). Критериями включения в исследование были: возраст старше 18 лет; наличие РА в соответствии с критериями ACR/ EULAR 2010 г.; наличие АИТ согласно Клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению аутоиммунного тиреоидита у взрослых (2003) ; подписанное информированное согласие для участия в исследовании. Критериями исключения из исследования были: тяжелые сопутствующие заболевания (печеночная и/или почечная недостаточность), хронические инфекционные и паразитарные заболевания, гепатит С, гипоальбумине-мия, онкологические заболевания, IV класс ХСН. Метаболические показатели (уровень холестерина, глюкозы, креатинина и мочевой кислоты в крови), а также острофазовые показатели (уровень лейкоцитов, величину СОЭ, уровень фибриногена в крови) определяли стандартными методами. Сывороточную концентрацию С-РБ (нормальный уровень <5 мг/л) измеряли имму-нонефелометрическим методом при помощи анализатора «BN ProSpec» («Siemens», Германия). Ревматоидный фактор (РФ) определяли при помощи латексного теста («ОльвексДиагностикум», РФ). РФ -положительным считался пациент с определением уровня РФ в крови более 16 МЕ/мл. Антитела к циклическому цитруллини-рованному пептиду (АЦЦП) определяли на анализаторе «Cobas е411» («Roche», Швейцария) методом ИФА с помощью коммерческих наборов тест-систем реагентов второго поколения АЦЦП2/ССР2 («InovaDiagnostics», США). АЦЦП-положительным считался пациент с определением уровня АЦЦП в крови более 20 Ед/ мл. ТТГ и антитела к тиреоидной пероксидазе (AT к ТПО) определяли с помощью автоматического анализатора «Elecsys 2010» («Roche», Швейцария). ТТГ определяли с помощью набора реагентов «DRG TSH (ELISA 4171)» («DRG International», США) методом ИФА, референс-ные значения 0,4—4 мкМЕ/мл. AT к ТПО исследовали с помощью набора реагентов «DRG ТРО-АЬ (ELISA 3561)» («DRG International», США) ИФА, референсные значения менее 50 МЕ/мл. Большинство обследованных находились в состоянии эутиреоза, 3,7% имели повышенный уровень ТТГ (>4 мкМЕ/мл), 11,3% больных имели сниженный уровень ТТГ (<0,4 мкМЕ/мл). Всего получали лечение тироксином 49% обследованных лиц. Среднее значение ТТГ в обследованной выборке было 2,11+0,45 мкМЕ/мл, концентрация AT к ТПО — 104,34+36 МЕ/мл. В качестве перспективных модифицируемых факторов РА исследовали метаболические параметры (уровень холестерина, глюкозы, креатинина и мочевой кислоты), фактор курения и наличие инфекционного фактора в анамнезе. Положительным фактором курения считали ежедневное табакокурение на момент обследования со стажем более одного года и не менее пяти сигарет в день. Под инфекционным фактором понимали зарегистрированное в медицинской документации инфекционное заболевание в течение одного месяца, предшествующего первому появлению симптомов РА. Под инфекционным заболеванием понимали либо перенесенную вирусную инфекцию (ОРВИ), либо бактериальную (ангина) инфекцию. Под наличием долгожителей в семье, в связи с отсутствием формальных долгожителей в семье (старше 90 лет), у обследованных лиц считали родственников первой линии родства, проживших более 75 лет. Ранее подобные критерии долговечности предлагал А. П. Рославский-Петровский . Под термином «стаж РА по диагнозу» понималась разница между возрастом пациента на момент включения в обследование и возрастом установки диагноза РА. Под термином «стаж РА по анамнезу» понималась разница между возрастом пациента на момент включения в обследование и возрастом появления у него первых жалоб на суставную патологию. Под термином «разница во времени дебюта» понимали разницу между стажем РА по анамнезу и стажем РА по установке диагноза. Всего было выделено три группы пациентов в зависимости от возраста дебюта суставного синдрома, под которым понимали первый эпизод артрита патогномоничных для РА суставов без дальнейшей верификации диагноза: 1-я группа суставного дебюта — в репродуктивном периоде или молодом возрасте 25—44 года (п=19, м/ж=1/18, средний возраст 55,73+2,95 года, возраст суставного дебюта 33,63±2,15 года); 2-я группа суставного дебюта — в климактерическом периоде или среднем возрасте 45—59 лет (п=19, м/ ж=2/17, средний возраст 64,79+1,53 года, возраст суставного дебюта 49,36±1,09года); 3-я группа суставного дебюта — в раннем инволютивном периоде или пожилом возрасте 60—74 года (п=15, м/ж=1/14, средний возраст 73,20+1,84 года, возраст суставного дебюта 64,60±1,11 года). Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 10 for Windows. Полученные количественные признаки представлены в виде М+m. Качественные признаки представлены как абсолютное число и процент от общего числа. В работе использовали параметрические и непараметрические методы анализа.Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Результаты и обсуждение. В качестве потенциально модифицируемых факторов РА оценивали уровни в крови холестерина, глюкозы, креатинина и мочевой кислоты у пациентов всех групп, однако достоверных различий между группами получено не было, все указанные показатели находились в пределах рефе-ренсных значений. Для оценки вовлеченности почек в системный процесс в данных группах больных РА в сочетании с АИТ был проведен расчет скорости клу-бочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD— EPI. Величина СКФ составила 82+4,38 мл/мин в 1,73 м2в 1-й группе, 71±4,16 мл/мин в 1,73 м2 — во 2-й (р <0,05 между группами )и73±2,14мл/мин в 1,73 м — в 3-й. Таким образом, наименьшая СКФ была у пациентов 3-й группы. При корреляционном анализе возраста и СКФ во всех группах связи имели негативный характер, но достигали уровня значимости только в 1-й группе суставного дебюта в репродуктивном периоде (г=—0,572, р<0,05). Во 2 -и группе суставного дебюта в климактерическом периоде достоверных корреляций возраста пациентов ни с величиной СКФ, ни с уровнем в крови креатинина получено не было. Таким образом, влияние возраста на функцию почек имелось только в группе с дебютом в молодом возрасте. В исследуемых группах проведен корреляционный анализ по Спирмену, в котором оценивали взаимосвязь возраста суставного дебюта с метаболическими показателями, в том числе холестерина, глюкозы, креатинина и мочевой кислоты. Достоверные корреляционные связи получены только с уровнем креатинина крови. Так, коэффициенты корреляции уровня креатинина крови и возраста суставного дебюта составили г=+0,029 (ns) в 1-й группе суставного дебюта в репродуктивном периоде, г——0,249 (р<0,05) — во 2-й группе суставного дебюта в климактерическом периоде и г=+0,099 (ns) — в 3-й группе суставного дебюта в раннем инволютивном периоде. При корреляционном анализе величины СКФ и стажа РА как по диагнозу, так и по анамнезу, а также разницы во времени дебютов достоверных связей в данной группе обнаружено не было (г=—0,23, ns, г=—0,371, ns, г=—0,422, ns соответственно). Таким образом, во 2-й группе пациентов с дебютом суставного синдрома в климактерическом периоде выявляется достоверно наименьшая СКФ, а также статистически значимая негативная связь возраста суставного дебюта и уровня креатинина, при отсутствии статистической связи показателей почечной функции со стажем болезни. Данное обстоятельство свидетельствует о том, что в данной группе пациентов поражение почек возникает значительно быстрее при дебюте суставного синдрома в раннюю фазу климактерического периода, в то время как влияние стажа РА, то есть длительности хронического воспалительного состояния, на функцию почек было статистически незначимым. Анализировали общевоспалительные показатели в подгруппах, различающихся по онтогенетическому дебюту суставного синдрома, в том числе уровень лейкоцитов, величину СОЭ, уровень С-РБ и фибриногена в сыворотке крови. Достоверных различий между данными показателями в исследуемых группах получено не было. Все показатели находились в пределах, Характерных для второй степени активности РА. Корреляционный анализ по Спирмену между возрастом суставного дебюта и величиной общевоспалительных показателей в исследуемых подгруппах достоверных связей не выявил. При анализе специфических иммунных маркеров РА, в том числе РФ и АЦЦП, было выявлено, что у пациентов с наиболее ранним возрастом суставного дебюта (в репродуктивном периоде) отмечается достоверно наибольший уровень АЦЦП, что является признаком более агрессивного иммунного фенотипа заболевания . Напротив, у пациентов с дебютом суставного синдрома в раннем инволютивном периоде наблюдали достоверно повышенный титр РФ в сыворотке крови, что может говорить о более геронтологическом фенотипе заболевания. О повышении титра РФ с возрастом в общей популяции известно с начала 1960- х гг. В дальнейшем в более поздних работах других авторов было показано, что пациенты, имеющие повышенный уровень РФ в сыворотке крови, имеют 32 % риск возникновения РА в течение 10 лет. При корреляционном анализе возраста суставного дебюта и специфических иммунных показателей РА достоверных связей с величиной РФ и АЦЦП получено не было. Анализ корреляции возраста пациентов с величиной АЦЦП и РФ в крови не выявил достоверных отношений, все исследованные в группах связибыли слабой силы и не достигали уровня статистической значимости. При анализе факта перенесенной перед дебютом РА инфекции было выявлено, что достоверно чаще всего связь суставного дебюта с перенесенной инфекцией в анамнезе была отмечена у пациентов, входивших в группу репродуктивного и климактерического возраста по дебюту суставного синдрома (42; 37 и 20 % в группе дебюта репродуктивного, климактерического и инволютивного возраста соответственно, р<0,05 в сравнении с группой инволютивного возраста), при этом вирусная инфекция в анамнезе преобладала над бактериальной в предшествующий дебюту РА период. При корреляционном анализе фактора инфекции в дебюте РА и иммунных маркеров РА выявлена статистически значимая положительная связь средней силы у пациентов 2-й группы, имевших дебют суставного синдрома в климактерическом периоде (табл. 2). Таким образом, можно предположить, что инфекционный процесс существенно отягощает течение РА у больных с дебютом заболевания в климактерическом периоде. Вероятно, это обусловлено тем, что в условиях климактерических нарушений инфекционный фактор провоцирует избыточный иммунный ответ, тем самым синергично увеличивая выраженность ревматологического аутоиммунного ответа. При анализе факта долгожителей в семье было обнаружено, что у пациентов, входивших в группу среднего возраста по суставному дебюту РА, имелся достоверно больший процент долгожителей в семье. Так, в группе суставного дебюта в репродуктивном периоде процент долгожителей в семье составил 21 %, в группе суставного дебюта в климактерическом периоде — 42 % (р<0,05 между группами), а в группе суставного дебюта в раннем инволютивном периоде — 33 %. При анализе корреляции факта долгожителей в семье и уровня иммунлых маркеров РА (РФ, АЦЦП) была выявлена достоверная отрицательная связь титра АЦЦП и факта наличия долгожителей в семье у пациентов с дебютом в среднем возрасте (табл. 3). Таким образом, данная группа пациентов имеет наиболее выраженный геропротективный статус с точки зрения специфической иммунной активности РА. При анализе корреляции показателей почечной функции и числа долгожителей в семье достоверные связи ^пациентов 2-й группы, имевших дебют суставного синдрома в климактерическом периоде, отсутствовали (r=+0,116, ns). При анализе стажа РА (табл. 4) выявлено, что с увеличением возраста суставного дебюта в исследуемых группах происходило достоверное уменьшение в разнице во времени между дебютами РА по анамнезу и по диагнозу. Наиболее быстрое течение болезни от момента суставного дебюта до верификации диагноза отмечали у пациентов 3-й группы с дебютом суставного синдрома в раннем инволютивном периоде. Достоверно наибольшее количество курильщиков было выявлено в 1-й и 2-й группах — 58 и 63 % соответственно. Наибольший стаж курения выявлен у пациентов 3-й группы — 35±6,40 года (табл. 5).При анализе связи стажа курения и титра ревматоидных антител было обнаружено, что стаж курения положительно и статистически значимо коррелирует с уровнем РФ в крови у пациентов 1-й и 2-й групп с суставным дебютом в репродуктивном и климактерическом периодах (табл. 6). Таким образом, несмотря на то, что наибольший стаж курения был у пациентов 3-й группы с дебютом РА в инволютивном периоде, влияние стажа курения достоверно более значимо проявляло себя в онтогенетически более ранних группах РА, ассоциированного с АИТ. Корреляционные связи стажа курения и активности РА по шкале DAS-28 имели негативный характер во всех исследуемых группах, но не достигали уровня статистической значимости. Что же касается почечной функции, то корреляционный анализ также не позволил выявить какие-либо значимые связи фактора курения и величины СКФ. Заключение Нозологические формы, возникающие на разных этапах онтогенеза, по нашим представлениям, могут иметь различные механизмы патогенеза и, соответственно, разные клинические проявления. С другой стороны, хронические аутоиммунные болезни, связанные с возрастом, в том числе ревматоидный артрит, могут иметь различные иммунофеноти-пы, что отражает клинико-патогенетические особенности вариантов болезни . В данной работе был проведен анализ особенностей ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом, различного по онтогенетическому дебюту. Для пациентов, имевших дебют суставного синдрома в репродуктивном периоде, характерны следующие особенности: более агрессивный иммунный фенотип (наиболее высокий титр антител к циклическому цитрулли-нированному пептиду) и более тесные взаимосвязи титра ревматоидного фактора и стажа табакокурения. Для пациентов, имевших дебют суставного синдрома в климактерическом периоде, характерны следующие особенности: данная группа имеет наиболее геропротективный статус по показателю числа долгожителей в семье, что подтверждается достоверной отрицательной корреляционной связью титра антител к циклическому цитруллинированному пептиду и исследуемого показателя, также данная группа пациентов наиболее уязвима к действию других триггерных факторов артрита, что подтверждается тесной корреляцией специфических иммунных показателей со стажем курения и наличием инфекционного заболевания в периоде, предшествовавшем суставному дебюту ревматоидного артрита. Пациенты данной группы имели наиболее низкую скорость клубочковой фильтрации. Для пациентов с дебютом суставного синдрома в раннем инволютивном периоде характерны следующие особенности: наличие геронтологического иммунного фенотипа, что проявляется наибольшим уровнем ревматоидного фактора в сыворотке крови, и более быстрое течение болезни с минимальным сроком от первых симптомов до развернутой клинической картины с критериальной верификацией диагноза. Таким образом, онтогенетический анализ особенностей ревматоидного артрита, ассоциированного с аутоиммунным тиреоидитом, позволил подтвердить предположение о наличии онтогенетических клинико-патогенетических форм заболевания,что может в дальнейшем иметь значение для клинической практики

Авторы:

Издание: Успехи геронтологии
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 1.-С.126-131. Библ. 20 назв.
Просмотров: 107