ИНВОЛЮТИВНАЯ И ГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ФИБРОЗНАЯ ТРАНСФОРМАЦИЯ СЕРДЦА В ФОРМИРОВАНИИ МИОКАРДИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И НЕДОСТАТОЧНОСТИ КРОВООБРАЩЕНИЯ

Аннотация:

Для оценки сопряженности формирования ин-волютивной и гипертензивной фиброзной трансформации сердца с дисфункцией миокарда и ХСН обследованы 30 нормотензивных лиц и 60 больных артериальной гипертонией (АГ) пожилого возраста (средний возраст - 66+0,7 года) методами эхо- и допплерокардиографии, выполнен расчет объемной фракции интерстициального коллагена (ОФИК) в миокарде, определены сывороточные концентрации маркеров системного коллагеногенеза, толерантности к физической нагрузке с помощью теста шестиминутной ходьбы. У пожилых больных АГ установлена более высокая интенсивность процессов фиброзирования миокарда ЛЖ с достоверным увеличением содержания ОФИК по сравнению с нормотензивными пациентами, свидетельствующая о преобладании интерстициального коллагеногенеза над коллагеноли-зисом. Повышенное содержание фиброзной ткани в интерстиции миокарда обусловливало развитие неблагоприятных типов ремоделирования сердца и прогрессирование диастолической дисфункции, приводило к сокращению функционального резерва системы кровообращения. Ключевые слова: пожилой возраст, артериальная гипертония, фиброзирование, ремоделирова-ние сердца, диастолическая дисфункция, хроническая сердечная недостаточность. Полноценное функционирование органа или системы определяется степенью сохранности их основных структурных элементов и зависит от генетических, регуляторных и средовых факторов. Инволютивные изменения большинства органов заключаются в перестройке их архитектоники, ослаблении функциональной активности. Указанный процесс, в котором значимую роль играют трансформации соединительнотканного внеклеточного матрикса, становится ещё более выраженным на фоне развития патологического состояния или заболевания. Результаты научных исследований, проведенных в последние 20 лет в области изучения структурно-функциональных особенностей соединительной ткани и её возраст-ассоциированных изменений, дополнили существовавшие ранее классические представления о доминирующей роли фиброзирования в процессе инволюции, сформулированные ещё А. А. Богомольцем (1922), который предложил и обосновал соединительнотканную теорию старения. Фиброзирование, или фиброзная трансформация органа, характеризуется избыточным образованием коллагена, патологическим разрастанием и экспансией волокнистого компонента соединительной ткани в экстрацеллюлярном матриксе, приводящим к частичной или значительной утрате его функционально активных элементов и функциональных возможностей . Под фиброзом сердечной мышцы понимают повышение объёмного содержания в её интерсти-циальной ткани коллагена 1-го типа, обладающего повышенной жесткостью и малой растяжимостью, что определяет снижение эластичности стенок и приводит к нарушению функций миокарда. Коллаген — основной белок соединительной ткани, скорость его обмена снижается при старении, в результате чего повышается прочность волокон за счет увеличения числа поперечных связей между молекулами тропоколлагена. В структуре внеклеточного матрикса из фибриллярных белков преобладает коллаген 1-го и 3-го типа (Горбунов А. А., 2007). Около 80 % всего коллагена — 1-го типа. Он входит в состав толстых волокон миокарда, обеспечивающих его прочность. На коллаген 3-го типа приходится 11 %, с которым связывают растяжимость миокарда. Соотношение коллагена 1-го и 3-го типа в неизмененном миокарде достаточно стабильно и может считаться одной из основных характеристик его межклеточного вещества. Старение организма индуцирует процесс образования фиброзной ткани, замещающей эффекторные клетки, при этом снижается скорость обмена коллагена и эластичность соединительной ткани. Аутопсийные исследования сердечной ткани у лиц, не имевших при жизни сердечно-сосудистых заболеваний, показали, что содержание коллагена в миокарде с 30 до 70 лет жизни увеличивается почти на 50%. Наибольшую интенсивность коллагеногенез приобретает после 50 лет, когда тканевая гипоксия, развившаяся вследствие микроциркуляторных расстройств и изменений нейрогуморальной регуляции, инициирует реакции эндогенного воспаления, апоптоза и пролиферации с исходом в фиброз. Его распространенность в пределах одного органа или системы определяет степень нарушений их функций и дальнейший прогноз. Структурно-функциональные трансформации в сердечной мышце, ассоциированные с увеличением календарного возраста, обусловлены активацией процесса фиброзообразования при непосредственном участии гуморальных факторов: альдостерона, ангиотензина II, трансформирующего фактора роста, катехоламинов. Происходящее при этом количественное увеличение в интерсти-ции миокарда продукции коллагена фибробластами сопровождается изменениями его качественного состава — соотношения волокон 1-го и 3-го типа . Повышение жесткости миокарда, обусловленное умеренной активацией коллагеноге-неза в его интерстиции, служит морфологической основой формирования диастолической миокарда-альной дисфункции, которая в условиях предъявления организму значительных физических нагрузок может проявляться ХСН. Раннее выявление признаков инволютивной дисфункции миокарда важно для своевременной профилактики кардио-васкулярных заболеваний, ассоциированных с возрастом пациентов, их прогностически неблагоприятных осложнений. Артериальная гипертония (АГ) — не только одно из наиболее распространенных заболеваний, увеличивающихся в популяции пропорционально возрасту пациентов, но также причина формирования и прогрессирования поражений органов-мишеней, сопровождающихся их структурными трансформациями, развитием функциональных нарушений и фатальных осложнений. Дискоординация процесса регуляции АД между ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой системой способствует инициации фиброзообразования. На следующем этапе модификации внеклеточного матрикса развивается дисбаланс между процессами синтеза и деградации коллагена, который обусловлен нарушениями физиологического соотношения активности ферментативной системы матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (ТИММП). Нарушения синергически-антагонистических взаимодействий указанных энзимов и их ингибиторов на фоне АГ приводят к снижению эластичности и увеличению жесткости сердечной мышцы, ремо-делированию сердца и сосудистой стенки как единой системы. Фиброзная перестройка миокарда — важнейший компонент ремоделирова-ния сердца при АГ, он развивается в результате нарушения регуляции пролиферации и активности клеток соединительной ткани. Структурные изменения ЛЖ, определяющие формирование его дисфункции, а в последующем — и ХСН, выражаются в избыточном отложении коллагена в экстрацеллюлярном матриксе миокарда. Установление особенностей ремо-делирования миокарда, его ассоциации с интенсивностью локального и системного фиброзирования имеет важное диагностическое и прогностическое значение при инволютивных изменениях и их сочетании с хронической гипертензией. Системная оценка интенсивности процесса фиброзирования в миокарде возможна на основе сопоставления активности биомаркеров кол-лагеногенеза и определения объёмной фракции интерстициальной соединительной ткани в сердечной мышце. Галектин-3 — относительно недавно исследуемый маркер принадлежит к семейству БЕТА-галактозидсвязывающих протеинов. Благодаря наличию в своей структуре коллагеноподобного домена, галектин связывается с широким спектром протеинов экстрацеллюлярного матрикса . Он играет важную регуляторную роль в фиброзе и ремоделировании миокарда — ключевых механизмах, способствующих развитию и прогресси-рованию ХСН, а также признается независимым предиктором её неблагоприятного исхода . Цель работы — оценка сопряженности инволютивной и гипертензивной фиброзной трансформации сердца с формированием дисфункции миокарда и ХСН у нормотензивных лиц и больных пожилого возраста с АГ. Материалы и методы. В исследовании приняли участие 90 пациентов пожилого возраста (средний возные клетки, при этом снижается скорость обмена коллагена и эластичность соединительной ткани. Аутопсийные исследования сердечной ткани у лиц, не имевших при жизни сердечно-сосудистых заболеваний, показали, что содержание коллагена в миокарде с 30 до 70 лет жизни увеличивается почти на 50%. Наибольшую интенсивность коллагеногенез приобретает после 50 лет, когда тканевая гипоксия, развившаяся вследствие микроциркуляторных расстройств и изменений нейрогуморальной регуляции, инициирует реакции эндогенного воспаления, апоптоза и пролиферации с исходом в фиброз. Его распространенность в пределах одного органа или системы определяет степень нарушений их функций и дальнейший прогноз. Структурно - функциональные трансформации в сердечной мышце, ассоциированные с увеличением календарного возраста, обусловлены активацией процесса фиброзообразования при непосредственном участии гуморальных факторов: альдостерона, ангиотензина II, трансформирующего фактора роста, катехоламинов. Происходящее при этом количественное увеличение в интерстиции миокарда продукции коллагена фибробластами сопровождается изменениями его качественного состава — соотношения волокон 1-го и 3-го типа . Повышение жесткости миокарда, обусловленное умеренной активацией коллагеногенеза в его интерстиции, служит морфологической основой формирования диастолической миокарди-альной дисфункции, которая в условиях предъявления организму значительных физических нагрузок может проявляться ХСН. Раннее выявление признаков инволютивной дисфункции миокарда важно для своевременной профилактики кардио-васкулярных заболеваний, ассоциированных с возрастом пациентов, их прогностически неблагоприятных осложнений. Артериальная гипертония (АГ) — не только одно из наиболее распространенных заболеваний, увеличивающихся в популяции пропорционально возрасту пациентов, но также причина формирования и прогрессирования поражений органов-мишеней, сопровождающихся их структурными трансформациями, развитием функциональных нарушений и фатальных осложнений. Дискоординация процесса регуляции АД между ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатико-адреналовой системой способствует инициации фиброзообразования. На следующем этапе модификации внеклеточного матрикса развивается дисбаланс между процессами синтеза и деградации коллагена, который обусловлен нарушениями физиологического соотношения активности ферментативной системы матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевых ингибиторов (ТИММП). Нарушения синергически-антагонистических взаимодействий указанных энзимов и их ингибиторов на фоне АГ приводят к снижению эластичности и увеличению жесткости сердечной мышцы, ремо-делированию сердца и сосудистой стенки как единой системы. Фиброзная перестройка миокарда — важнейший компонент ремоделирова-ния сердца при АГ, он развивается в результате нарушения регуляции пролиферации и активности клеток соединительной ткани . Структурные изменения ЛЖ, определяющие формирование его дисфункции, а в последующем — и ХСН, выражаются в избыточном отложении коллагена в экстрацеллюлярном ма-триксе миокарда. Установление особенностей ремо-делирования миокарда, его ассоциации с интенсивностью локального и системного фиброзирования имеет важное диагностическое и прогностическое значение при инволютивных изменениях и их сочетании с хронической гипертензией. Системная оценка интенсивности процесса фиброзирования в миокарде возможна на основе сопоставления активности биомаркеров коллагеногенеза и определения объёмной фракции интерстициальной соединительной ткани в сердечной мышце. Галектин-3 — относительно недавно исследуемый маркер принадлежит к семейству бета-галактозидсвязывающих протеинов. Благодаря наличию в своей структуре коллагеноподобного домена, галектиж,связывается с широким спектром протеинов экстрацеллюлярного матрикса . Он играет важную регуляторную роль в фиброзе и ремоделировании миокарда — ключевых механизмах, способствующих развитию и прогрессированию ХСН, а также признается независимым предиктором её неблагоприятного исхода . Цель работы — оценка сопряженности инволютивной и гипертензивной фиброзной трансформации сердца с формированием дисфункции миокарда и ХСН у нормотензивных лиц и больных пожилого возраста с АГ. Материалы и методы. В исследовании приняли участие 90 пациентов пожилого возраста (средний возраст — 66±0,7 года), которые оформили письменное согласие на участие в исследовании. В основную группу вошли 60 женщин с АГ II стадии, длительность заболевания — 17±1,1 года, в группу сравнения включены 30 женщин аналогичного возраста с нормальным уровнем АД. Диагноз АГ и ее стадию устанавливали в соответствии с рекомендациями рабочей группы по диагностике и лечению Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (2016). Критериями исключения из исследования служили вторичная гипертензия, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, внутренних органов в стадии обострения, системные заболевания соединительной ткани, анемия, злокачественные новообразования, тяжелые нарушения сердечного ритма. Эхо-"и допплерокар-диографически оценивали конечный систолический (КСРЛЖ), конечный диастолический размеры (КДРЛЖ) и объёмы (КСОЛЖ, КДОЛЖ) лж, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ (ТМЖП, ТЗСЛЖ). На основании полученных данных проведен расчет массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ), ударного объема (УО). О глобальной систолической функции ЛЖ судили, вычисляя ФВ ЛЖ по формуле Тейхольца. Показатель считался достаточным при его величине >50%. Диастолическую дисфункцию ЛЖ диагностировали по величине диастолического индекса (ДИ) — отношения скорости раннего и позднего наполнения желудочков в диастолу, которое в норме составляет 1—1,5. В качестве дополнительного критерия диастолической дисфункции оценивали показатель времени изоволюмического расслабления (ВИВР) ЛЖ. Все пациенты выполнили нагрузку в виде теста шестиминутной ходьбы, по его результатам был установлен ФК ХСН. Преодоленная дистанция 425—550 м соответствовала I ФК, 301-425 м — II ФК, 150-300 м — III ФК. Важное место в современных научных исследованиях, выполняемых в области гериатрической кардиологии, отводится поиску доступных маркеров миокардиального фиброза у больных АГ для их последующего использования в оценке прогноза и эффективности патогенетического лечения. Золотым стандартом диагностики миокардиального фиброза в настоящее время признано определение объемной фракции интерстициального коллагена (ОФИК) в миокарде [9]. В клинической практике вследствие опасности осложнений и малой доступности прямого инвазивного исследования ОФИК по результатам прижизненной биопсии миокарда для суждения о его величине применяют методики косвенной оценки. К ним относится расчет ОФИК с помощью амплитудного анализа основных зубцов ЭКГ покоя в 12 отведениях и показателя ММЛЖ, рассчитанного на основе результатов эхо-КГ по формуле, предложенной J. Shirani и соавт. (1992). Оценку типа ремодели-рования ЛЖ проводили согласно классификации A. Ganau и соавт. в модификации R. В. Devereux и соавт. (1992). Содержание коллагена 1-го и 3-го типа, ММП-1, ТИММП-1, трансформирующего фактора роста (31 (TCF-131), уровня галектина-3 в сыворотке крови исследовали с помощью твердофазного ИФА, основанного на количественном определении исследуемого биологического субстрата человека с помощью его послойного связывания со специфичными антителами. Статистический анализ полученных результатов, представленных как М±т (среднее арифметическое и его стандартная ошибка), проведен с помощью параметрических методов описательной статистики в программах MS Excel (2007) и Statistica 8.0. Предварительно данные в группах проверяли на нормальность распределения по критерию Колмогорова—Смирнова. В случае нормального распределения межгрупповые различия оценивали по /-критерию Стьюдента. С целью множественных сравнений независимых выборок использовали поправку Бонферрони. Достоверным считали уровень значимости р<0,05. Для установления силы связей между исследуемыми показателями выполнен корреляционный анализ по Пирсону. Сопряженность между типом ремоделирова-ния и выраженностью дисфункции миокарда подтверждена критерием у'}. Прогностическая ценность показателя ОФИК определена параметрами его чувствительности и специфичности для верификации ФК ХСН у больных АГ. Результаты и обсуждение Для определения выраженности структурно-функциональной перестройки миокарда, сформировавшейся вследствие инволютивных изменений и АГ, выполнена оценка основных эхо-КГ-параметров (табл. 1). Эхо-КГ-показатели у женщин старшего возраста без клинических проявлений сердечнососудистой патологии могут служить примером инволютивных структурно-функциональных изменений сердца, диапазон колебаний их значений соответствовал нормативам, установленным для практически здоровых людей среднего возраста. Установлено, что, несмотря на отсутствие различий при сравнении показателей, характеризующих размеры ЛЖ, у больных АГ и нормотензивных лиц старшего возраста найдены достоверные отличия ряда маркеров (ТМЖП, ТЗСЛЖ, ММЛЖ), отражающие изменения внутренней структуры сердца вследствие гипертрофии его отделов, выполняющих наибольшую нагрузку, а также признаки диастолической дисфункции — снижение величины ДИ и сокращение ВИВР, свидетельствующие о нарушениях растяжимости миокарда. Для оценки выраженности признаков фиброзной трансформации сердца у всех лиц, включенных в исследование, определены концентрации сывороточных маркеров обмена коллагена, а также рассчитаны показатели ОФИК в миокарде. Сывороточный уровень TGF (3-1 у больных пожилого возраста с АГ более чем в 2 раза превышал аналогичный показатель у нормотензивных пациентов, что свидетельствовало о значительной активации коллагеногенеза. Одновременно наблюдали достоверное увеличение концентрации высокопрочного коллагена 1-го типа (р<0,001) при снижении содержания более растяжимого коллагена 3-го типа. Отмеченное упрочение коллагеновой интерстициальной сети при повышении уровня АД облегчает противостояние повышенному функциональному напряжению миокарда . Вместе с выявленными особенностями фиброзных трансформаций были найдены различия между сравниваемыми группами в степени функциональной антагонистической активности универсальных регуляторов процесса фиброзирования — предшественника ММП-1, активирующей деградацию коллагена в процессе фиброзообразования, и её ингибитора — ТИМП-1, подтвержденные их разнонаправленными изменениями, гораздо более существенными у больных АГ. Похожие результаты получены Е. Е. Creemers и соавт. (2001) на выборке больных, перенесших инфаркт миокарда. Повышенный уровень галектина-3 (р<0,001) в сыворотке крови у больных АГ при сохранении нормальной величины ФВ свидетельствовал о большей выраженности интерстициального фиброза миокарда, обусловливающего прогресси-рование диастолической дисфункции [6]. В специальном исследовании определена высокая чувствительность и специфичность галектина-3 для диагностики ХСН при сохраненной систолической функции ЛЖ . Более высокая интенсивность процессов фиброзирования миокарда ЛЖ, установленная в анализируемой выборке пожилых больных АГ, интегральным результатом которых выступило достоверное увеличение содержания ОФИК в сердечной мышце по сравнению с нормотензивными пациентами, свидетельствовала о преобладании интерстициального коллагеногенеза над коллагеноли-зисом, а сопутствующее ему более высокое содержание проактивной формы ММП-1, по-видимому, носило компенсаторный характер. Особенности структурно-гуморальных взаимоотношений в развитии фиброгенеза в миокарде на фоне гипертензивных изменений подтверждены исследованиями М. С. Peterson, в которых установлены прямые корреляционные связи содержания сывороточного TGF-fi 1 и выраженности ин-терстициального миокардиального фиброза . В результате оценки типа ремоделирова-ния сердца у нормотензивных пациентов нормальная геометрия ЛЖ определена у 30 % обследованных пожилых людей, лишь у 22,2 % из них выявлены признаки диастолической дисфункции; у 70 % диагностирована эксцентрическая гипертрофия ЛЖ, в 80,9 % случаев она сопровождалась начальными расстройствами диастолы. У больных пожилого возраста с АГ в 90 % случаев установлена концентрическая гипертрофия ЛЖ, а его концентрическое ремоделирование — в 10% случаев (критерий Х2-20,1, р<0,002). У всех пациентов допплерографически верифицирована диастолическая дисфункция миокарда. Результаты сравнительного анализа различий показателей, характеризующих выраженность интерстициального фиброза в миокарде, и маркеров системного коллагеногенеза в группах нормотензивных лиц и у больных пожилого возраста с АГ с разными типами геометрии миокарда ЛЖ представлены в табл. 3, 4. При анализе различий показателей, характеризующих выраженность фиброзного процесса при физиологическом старении, как в сердечной мышце, так и системного процесса в группе практически здоровых пожилых людей с различными типами геометрии миокарда, установлено, что объём интерстициального коллагена у лиц с эксцентрической гипертрофией ЛЖ достоверно превышал аналогичный показатель в подгруппе с нормальным геометрией (р<0,001). Однако уровни сывороточных маркеров фиброзирования — коллагена 1-го и 3-го типа, TCF-f) 1 и РКО-ММР1, тканевого ингибитора ММР1, галектина-3 оказались сопоставимыми. Таким образом, поддержание процесса регуляции обмена коллагена в сердце и в организме в целом в состоянии умеренного доминирования коллаге-нодеградации над его синтезом при сохранении низкой активности индукторов коллаге-нообразования определяет незначительную выраженность фиброзного замещения миокар-диальной ткани и обеспечивает в большей степени сохранение её функциональных свойств. При анализе различий выраженности системного фиброзирования у больных пожилого возраста с АГ отмечена тенденция более высокой активности коллагеногенеза при концентрической гипертрофии ЛЖ, которая, по-видимому, частично компенсировалась увеличением концентрации PROММР1.Выявление маркеров замещения миокардиаль-ных клеток фиброзной тканью, которым отводится ключевое значение в формировании избыточной коллагенизации миокарда и повышении его жесткости, развитии миокардиальной дисфункции, важно в определении толерантности пациентов к выполнению физической нагрузки. Наиболее высокая устойчивость сердечно-сосудистой системы к функциональному напряжению, соответствующая I ФК ХСН, установлена у 38 пожилых больных АГ с признаками незначительно выраженной диастолической дисфункции ЛЖ; дистанция, пройденная ими за 6 мин, составила 437±19,3 м; II ФК ХСН — у 22 пациентов — 354,7+21,3 м (р<0,01) — с признаками выраженной диастолической дисфункции ЛЖ (р<0,05). Повышенное содержание фиброзной ткани в интерстиции миокарда негативно сказывалось на функциональном резерве системы кровообращения, о чем свидетельствовали отрицательные корреляции между концентрацией ОФИК и результатами теста шестиминутной ходьбы: у пациентов с I ФК ХСН они оказались слабыми (г=— 0,35, р=0,04), их усиление отмечено по мере прогрессирования функциональных нарушений, достигая средней силы у больных АГ с II ФК ХСН (г=—0,54, р=0,002). Согласно современным требованиям, предъявляемым к диагностическим маркерам, необходимо определение характеристик их чувствительности и специфичности. Высокую практическую значимость имеет установление указанных параметров для величины ОФИК в сопоставлении с ФК ХСН. В проведенном исследовании у пожилых больных АГ чувствительность ОФИК в верификации ФК ХСН составила 78%, а специфичность — 73 % при I ФК ХСН; чувствительность — 89%, специфичность — 84% при ХСН II ФК, что свидетельствовало о достаточно высокой информативности показателя ОФИК при оценке тяжести хронических нарушений кровообращения. Выводы. Возраст-ассоциированные изменения сердца проявляются развитием легкой диастолической дисфункции миокарда при умеренном доминировании процесса системной коллагенодеградации над его синтезом. Сочетание инволютивных и гипертензивных поражений сердца ведёт к выраженной фиброзной трансформации экстрацеллюлярного матрикса миокарда, ассоциировано с высокой активностью коллагеносинтеза и ослаблением процесса его деструкции. Наибольшая интенсивность интерстициального фиброзирования в сердце, установленная при концентрической гипертрофии ЛЖ у пожилых больных артериальной гипертонией, служит непосредственной причиной формирования и прогрессирования ХСН.

Авторы:

Издание: Успехи геронтологии
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 1.-С.132-138. Библ. 17 назв.
Просмотров: 131