ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ РИСКА РАЗВИТИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ У ПОДРОСТКОВ С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Аннотация:

Сформулированы прогностические модели коморбидности — дислипидемические нарушения и эссенциальная артериальная гипертензия — у подростков русской национальности в возрасте 12-18 лет (средний возраст —15.48+1.53 года) сучетом биохимических (липи-дограммы) и генетических параметров (носительство полиморфных вариантов генов аполипопротеинов ApoAl (-75G/A и +83С/Т), АроВ (Ins/Det), ApoC3 (S1/S2) и АроЕ(е2/еЗ/е4). Прогностически значимыми факторами риска развития указанных коморбидных патологий являлись уровень показателей липидного обмена (ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП), а также носительство аллелей +83Тгена ApoAl и De/гена АроВ. Полученная математическая модель характеризуется высокой прогностической точностью, при которой процент корректного классифицирования, или доли правильного отнесения каждого участника исследования к своей группе составил 96.33%. Ключевые слова: дислипидемия, аполипопротеины, генотип, подростки, гипертензия. Артериальная гипертензия является одним из ключевых факторов риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. Согласно модели сердечно-сосудистого континуума, представляющего собой цепь последовательных событий, приводящих к смерти больного, пусковыми звеньями этого каскада являются сердечно-сосудистые факторы риска, в том числе эссенциальная артериальная гипертония (ЭАГ), дислипидемия. Наряду с увеличением частоты встречаемости ЭАГ и дислипидемии исследователи констатируют омоложение данных коморбидных патологий, в связи с чем прогнозирование риска их прогредиентности у лиц молодого возраста и подростков, т.е. на этапе дебюта сердечно-сосудистого континуума, представляется актуальным. Прогнозирование риска развития коморбидных патологий (дислипидемии и ЭАГ) с помощью многомерного статистического анализа позволяет изучать различия между двумя и более группами объектов по нескольким переменным одновременно. В качестве переменных используют клинические, биохимические и генетические данные. К таким методам статистического анализа относится дискриминантный анализ, или дискриминантная функция. Для формулировки данной функции подбирают переменные, максимально значимые для дискриминации по группам, которые позволяют с высокой точностью разделять изучаемые объекты по группам. Целью данной работы является разработка способа прогнозирования риска развития дислипидемических изменений у подростков с ЭАГ на основании биохимических и генетических данных. МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ. В отделении педиатрии клиники Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека были сформированы две клинические группы из 109 подростков русской национальности. Первую группу составили подростки с верифицированным диагнозом ЭАГ: 70 человек, 42 мальчика и 28 девочек, в возрасте от 14 до 17 лет (средний возраст — 15.77±1.25 года). Во вторую группу вошли подростки с ЭАГ и дислипидемией (ЭАГ+ДЛ): 39 человек, 23 мальчика и 16 девочек, в возрасте от 12 до 18 лет (15.48±1.53 года). Все подростки, их родители (или опекуны) были информированы о научной направленности исследования и дали свое согласие на участие в нем. Исследование выполнено с соблюдением этических принципов Хельсинкской Декларации Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki, 1964; редакция 2013 г.). Для биохимического исследования липидного спектра крови у каждого подростка утром натощак (согласно общепринятой методике) брали кровь из локтевой вены в вакуумную пробирку без наполнителя. Для получения сыворотки крови пробирку центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин. Дальнейшую работу проводили с сывороткой крови. Биохимический анализ липидного спектра включал определение триглицеридов (ТГ), общего холестерина крови (ОХС), ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП, а также коэффициента атерогенно-сти (КА). Определение уровней ТГ, ОХС, ХС-ЛПВП и ХС-ЛПОНП проводили на биохимическом анализаторе ВТС-330 с помощью коммерческих наборов "BioSystems". Расчетные показатели липидограммы вычисляли по следующим формулам: ХС-ЛПОНП=ТГУ2.2,ХС-ЛПНП=ОХС-(ХС-ЛПВП+ХС-ЛПОНП) и КА=(ОХС-ХС-ЛПВП)/ХС-ЛПВП. Для молекулярно-генетического исследования у каждого подростка из локтевой вены брали венозную кровь в вакуумные пробирки с 3% ЭДТА. Из полученных образцов крови выделяли геномную ДНК сорбентным методом с помощью набора "АмплиПрайм ДНК-сорб-В" (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзор) по методике производителя. Генотипирование 5 полиморфных вариантов генов липид-транспортной системы: аполипопротеина А1 (АроА1 (-75G/A и +83С/Т), аполипопротеина В (АроВ Ins/Del), аполипопротеина СЗ (АроСЗ S1/S2) и аполипопротеина Е (АроЕ е2/еЗ/е4) проводили методом ПЦР. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием программы "Statistica 6.0". Прогностические модели риска разрабатывались на основе дискриминантного анализа. Долю дисперсии дискриминантной функции характеризовали с помощью статистики лямбда Уилкса и точного максимального значения Рпеременных для анализа значимости различия групп при р<0.05. Качество разделения объектов по группам в соответствии с дискриминантными функциями для каждой группы оценивали с помощью процента корректного классифицирования. Дискриминантная функция выражалась уравнением: D=k1 хх1 +k2xx2+...+knxxn+a, где х1 и х2 — значения переменных (биохимические и генетические данные), а—константа дискриминантной функции. Различия между группами оценивали с помощью х2 Пирсона. Графически дискриминацию между исследуемыми группами отображали построением графиков линейных канонических корней. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. На основе анализа биохимических и молекулярно-генетических данных двух исследуемых групп (группы с ЭАГ и группы ЭАГ+ДЛ) с использованием дискриминантного анализа разработаны математические модели вероятности отнесения к той или иной группе. Указанные биохимические и генетические данные оценивали на информативность для включения их как переменных в дискриминантную функцию. Наиболее информативными были переменные с максимальным значением Fпри расчете значения статистики лямбда Уилкса (табл. 1). В прогностическую модель были включены биохимические показатели и полиморфные варианты изученных генов-кандидатов, для которых статистическая значимость была менее 0.05. Для дискриминации исследуемых групп наиболее значимыми среди показателей липидограммы крови были ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, среди генетических полиморфизмов—АроА1 (С+837) и АроВ (Ins/Del). Для выбранных переменных рассчитывали стандартизованные коэффициенты и константы дискриминантных функций (табл. 2). Сформулированы дискриминантные функции (или прогностические коэффициенты). Для группы подростков с ЭАГ: П=26.82хХС-ЛПВП+9.91хХС-ЛПНП+13.08хХС-ЛПОНП+8.97хАроВ (lns/Del)+ 0.6хАроА1 (С+83Т)-39.34. Для группы подростков с ЭАГ+ДЛ: F2=31,31хХС-ЛПВП+14.65хХС-ЛПНП+ 20.65хХС-ЛПОНП+6.98хАроВ (lns/Del)-1,22хАроА1 (С+83Т)-58.63. Для дискриминации по группам определяли 5 факторов: стандартизованные значения показателей ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП и генотипы полиморфных вариантов генов АроА 1 (С+837), АроВ Ins/Del. Для расчета в формулу включали ранжированные значения генотипов: для АроА 1 (С+837) гомозиготный генотип С/С имеет значение 1, гетерозиготный генотип С/Т—2, гомозиготные по минорной рисковой аллели 7/7— 3; для АроВ Ins/Del гомозиготный генотип Ins/Ins имеет значение 1, гетерозиготный генотип Iris/Del — 2, гомозиготный генотип по делеции Del/Del—3. F1 — коэффициент вероятности отнесения к группе с низким риском возникновения дислипидемических осложнений на фоне ЭАГ. F2 — коэффициент вероятности отнесения к группе с высоким риском возникновения дислипидемических осложнений на фоне ЭАГ, -39.34 — константа для группы с низким риском возникновения дислипидемических осложнений на фоне ЭАГ. -58.63 — константа для группы с высоким риском возникновения дислипидемических осложнений на фоне ЭАГ. Отнесение объекта к определенной группе выполняется по максимальному значению коэффициента вероятности. При значении F1>F2 прогнозируют низкий риск развития дислипидемии, при F2>F1 — высокий риск развития дислипидемии на фоне ЭАГ. Нами проведен анализ прогностических моделей риска дислипидемии у 109 подростков с ЭАГ в том числе у 70 подростков с ЭАГ и у 39 подростков с гиперхолестеринемией на фоне ЭАГ, по результатам которого 72 подростка отнесены в группу с низким риском и 37 — с высоким риском возникновения дислипидемии на фоне ЭАГ. Процент корректного классифицирования по рассчитанным дискриминантным функциям, или процент правильного отнесения каждого участника исследования к своей группе для обеих групп составил 96.33% (ЭАГ (F1) — 98.57%, ЭАГ+ДЛ (F2) — 92.31%). На основе дискриминантной функции построена точечная диаграмма распределения объектов по группам, или график распределения (рисунок). Группа ЭАГ и группа ЭАГ+ДЛ хорошо графически разделены и почти не пересекаются. По осям X и Y отложены линейные корни дискриминантных функций. Расчет дискриминантных функций на основе биохимических и генетических переменных позволяет с высокой точностью классифицировать исследуемые объекты по группам на основании показателей липидограммы крови и данных о носительстве полиморфных вариантов генов АроА 1 (С+837) и АроВ Ins/Del и прогнозировать риск развития дислипидемии на фоне ЭАГ у подростков. Высокая прогностическая точность дает возможность раннего выявления риска развития дислипидемических изменений у подростков с ЭАГ, что позволяет своевременно начать профилактические мероприятия.

Авторы:

Издание: Бюллетень экспериментальной биологии и медицины
Год издания: 2018
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2018.-N 8.-С.261-264. Библ. 11 назв.
Просмотров: 31