ЯДЕРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ NR4A И ИХ РОЛЬ В ПОДДЕРЖАНИИ КЛЕТОЧНОГО ГОМЕОСТАЗА И РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Аннотация:

Ядерные рецепторы представляют собой большую группу белковых транскрипционных факторов, которые являются продуктами генов раннего ответа на широкий спектр сигналов, включающих в себя пептидные гормоны, ростовые факторы, цитокины, жирные кислоты, нейротрансмиттеры, стресс и физические стимулы. Среди ядерных рецепторов выделяют группу орфанных (от англ. orphan) или так называемых сиротских рецепторов, для которых не обнаружены эндогенные лиганды. Орфанные рецепторы, так же как и другие представители суперсемейства ядерных рецепторов, играют важную роль в энергетическом метаболизме, росте, пролиферации и дифференцировке клеток, эмбриогенезе, органогенезе, иммунитете, циркадных ритмах, а также в возникновении и развитии множества заболеваний. Данный обзор посвящен группе орфанных ядерных рецепторов NR4A — NR4A1, NR4A2 и NR4A3. Рассмотрены структура и механизм работы рецепторов NR4A и их роль в поддержании клеточного гомеостаза и развитии заболеваний. Особое внимание уделено роли ядерных рецепторов NR4A в разивитии злокачественных новообразований. Ключевые слова: ядерные рецепторы, орфанные рецепторы, NR4A, рак. Регуляция экспрессии генов является важнейшим механизмом поддержания нормальной активности и общего гомеостаза клетки. Этот процесс может осуществляться на этапах транскрипции, трансляции, созревания мРНК и посттрансляционных модификаций. Ядерные рецепторы представляют собой большую группу белковых транскрипционных факторов, которые являются продуктами генов раннего ответа на широкий спектр сигналов, включающих в себя пептидные гормоны, ростовые факторы, цитокины, жирные кислоты, нейротрансмиттеры, стрессорные и физические стимулы. В суперсемействе ядерных рецепторов можно выделить три семейства, различающиеся связываемыми лигандами (Safe et al., 2014). Первую группу составляют гормональные рецепторы, включающие в себя рецепторы стероидных гормонов и рецепторы, которые образуют гетеродимеры с рецептором ретиноидов X и способны связывать тиреоидине гормоны, ретиноиды и витамин D. Вторая группа включает в себя орфанные (orphan) или так называемые сиротские рецепторы, для которых не обнаружены эндогенные лиганды. Третью группу представляют экс-орфанные рецепторы, которые изначально после скрининга кДНК были идентифицированы как орфанные рецепторы, но затем для них были найдены эндогенные лиганды. К этой группе относятся рецепторы различных метаболитов, такие как рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARs), фарнезоидный Х-рецептор (FXR), печеночный рецептор X (LXR), прегнан-Х-рецептор (PXR), рецептор ретиноидов X (RXR), конститутивный рецептор андростанов (CAR) (Safe et al., 2014) и др. Орфанные рецепторы, так же как и другие представители суперсемейства ядерных рецепторов, играют важную роль в энергетическом метаболизме, росте, пролиферации и дифференцировке клеток, эмбриогенезе, органогенезе, иммунитете, циркадных ритмах, а также в возникновении и развитии множества заболеваний (Ranhotra, 2013). Эта группа рецепторов включает в себя NR0B1, NR0B2, NR1D1/2, NR2C1, NR2C2, NR2E, NR2E3, NR2F1, NR2F2, NR2F6, NR4A1, NR4A2, NR4A3 и NR6A1 (Safe etal., 2016). Спектр метаболически активных и энергетически зависимых тканей и клеток, в которых встречаются члены семейства NR4A (NR4A1, NR4A2 и NR4A3), очень широкий. К ним относятся скелетные мышцы, сердце, почки, Т-клетки, адипоциты, печень и мозг (Maxwell, Muscat, 2005). Целью настоящего обзора является анализ современных данных литературы о структуре и механизме работы ядерных рецепторов семейства NR4A и их роли в поддержании клеточного гомеостаза и развитии заболеваний. Структура и механизм работы рецепторов NR4A Ядерные рецепторы, в том числе и принадлежащие к семейству NR4A, состоят из аминотерминального домена, ДНК-связывающего домена, шарнира и лигандсвязывающего домена (рис. 1, а). ДНК-связывающий домен содержит два цинковых пальца, включающих в себя по 4 остатка цистеина и позволяющих взаимодействовать с ДНК. Лигандсвязывающий домен содержит район димеризации, который позволяет разным рецепторам димеризоваться между собой, что значительно расширяет спектр ДНК-мишеней и регуляторных функций. Этот домен состоит из 11—13 а-спиральных участков, которые образуют гидрофобный карман для связывания лиганда. Классическая модель регуляции с участием ядерных рецепторов предполагает, что при связывании лиганда происходит конформационный переход лигандсвязывающего домена, который приобретает способность привлекать кофакторы, функционирующие в качестве коактиваторов или корепрессоров транскрипции (Gallastegui et al., 2015). На амино-конце лигандсвязывающего домена располагается активационный домен AF-1 (activation factor 1), который способен участвовать в регуляции транскрипции независимо от связывания лиганда; карбоксильно-терминальный участок содержит домен AF-2, который регулирует связывание лиганда с рецептором (Ranhotra, 2013). Есть предположение о том, что рецепторы NR4A возникли из одного общего гена-предшественника, так как геномная структура этих рецепторов очень похожа (Saucedo-Cardenas et al., 1997). Представители семейства NR4A обладают высокой степенью сходства ДНК-связывающих доменов (~90—95 %) и карбоксильно-терминальных лигандсвязывающих доменов (~60 %), в то время как их аминотерминальные участки очень различаются (рис. 1, б). Лигандсвязыващие домены рецепторов NR4A обладают уникальной структурой и регуляторными возможностями. Отсутствие классического лигандсвязывающего кармана характерно для всех представителей NR4A. Таким образом, активность NR4A не зависит от лигандсвязывающего домена (Paulsen et al., 1992; Wansa etal., 2003). Было показано, что гидрофобный участок лигандсвязывающего домена взаимодействует с кофакторами и модулирует транскрипционную активность (Maxwell, Muscat, 2005). В отличие от лигандактивируемых ядерных рецепторов для орфанных рецепторов характерна сложная регуляция активности генов. В действительности в отсутствие лигандов 12-я а-спираль домена AF-2 орфанных рецепторов находится в состоянии готовности к максимальной активации, тем самым облегчая взаимодействие между рецептором и узнаваемым кофактором. Таким образом, эти рецепторы очень чувствительны к связыванию и взаимодействию с корегуляторами. В настоящее время известно около 200 корепрессоров и коактиваторов ядерных рецепторов, для каждого из которых характерны свои особые паттерны экспрессии, ферментативной активности и специфичности взаимодействия с ядерными рецепторами (Ranhotra, 2013). Таким образом, возможность рецепторов NR4A функционировать независимо от лигандов позволяет предположить, что их активность модулируется за счет регуляции экспрессии, взаимодействия с корегуляторами транскрипции и посттрансляционных модификаций. Все три представителя NR4A могут быть фосфорилированы определенными киназами, в том числе INK (c-Jun N-terminal kinase), киназой рибосомального белка S6 (RSK) и митогенактивируемыми протеинкиназами (МАРК) (Close et al., 2013). Мономеры рецепторов семейства NR4A способны связываться с NGFI-P-акцепторным элементом (NBRE) молекулы ДНК, образуя гомо- и гетеродимеры с Nur-акцепторным элементом (NurRE), который присутствует в промоторе гена проопиомеланокортина. Гетеродимеры могут образовываться между членами семейства NR4A, а также между NR4A1 и NR4A2 (но не NR4A3) при связывании с рецептором ретиноидов X и взаимодействовать с DR5-mothbom (Maxwell, Muscat, 2005). Транскрипционная активность и генетические мишени представителей семейства NR4A определяются локализацией внутри клетки, уровнем экспресии генов, кодирующих эти рецепторы, посттрансляционными модификациями и белок-белковыми взаимодействиями. Специфика внутриклеточных сигнальных каскадов, модулирующих активность генов Nr4a, зависит от воздействующего стимула и типа клеток. Индукция генов Nr4a происходит при увеличении продукции сАМР, активации протеинкиназы А (РКА), МАРК-сигнального пути и CREB-опосредованной транскрипции. При этом влияние сигнальных каскадов МАРК и NF-кВ на активность генов Nr4a зависит от типа клеток и специфики сигнала, но путь сАМР—PKA-CREB обязателен для всех случаев индукции (Hawk, Abel, 2011). Рецепторы NR4A во многих случаях дублируют функции друг друга, в результате чего затруднен анализ их специфической роли. Участие ядерных рецепторов NR4A в иммунном ответе, кроветворении и регуляции работы сердечно-сосудистой системы Транскрипционные факторы NR4A1-3 участвуют в регуляции пролиферации гемопоэтических стволовых клеток (Hamers et al., 2013). Одной из наиболее изученных функций рецепторов NR4A является их участие в развитии и активации Т-лимфоцитов. Было доказано участие NR4A1 в запуске апоптоза в Т-клеточных гибридомах и в негативной селекции тимоцитов, характеризуемых высокой аффинностью к собственным антигенам в тимусе, в ходе дифференцировки в зрелые Т-лимфоциты. Негативная селекция является ключевым процессом поддержания толерантности иммунных клеток к аутоантигенам. NR4A3 обладает похожей активностью, а его постоянная активность в тимоцитах приводит к массовому апоптозу. Также ядерные рецепторы NR4A способствуют формированию популяции регуляторных Т-лимфоцитов Treg, так как комбинированный нокаут этих рецепторов приводит к нарушению развития этих клеток (Sekiya et al., 2013). Функционирование NR4A необходимо для нормальной дифференцировки клеток миелоидного ряда в красном костном мозге, так как нарушение работы этих рецепторов приводит к развитию злокачественной трансформации клеток крови (см. ниже). Моноциты представляют собой гетерогенную популяцию клеток, дифференцируемых в красном костном мозге. Как у человека, так и у мыши можно выделить два подмножества этих клеток. У мышей — это моноциты Ly6C+(CD11b+CD115+MHCll-CCR2+), способствующие развитию воспаления, и Ly6C-(CD11b+CD115+MHCII-CX3CRlhi), принимающие участие в подавлении воспалительных процессов. NR4A1 обнаружен в высокой концентрации в патрулирующих моноцитах Lу6C-, но эти клетки отсутствуют у мышей с нокаутом NR4A1. При этом у мышей с нокаутом по гену NR4A1 выявляется нормальное количество клеток-предшественниц миелоидного ряда, что свидетельствует о нарушении дифференцировки моноцитов на ее поздних этапах (Hanna et al., 2012). Показано, что в отсутствие NR4A1 увеличивается активность фактора транскрипции NF-кВ в моноцитах и макрофагах, из-за того что уменьшается экспрессия генов, кодирующих ингибитор этих факторов — 1кВа. По-видимому, снижение ингибирования NF-кВ направляет миелоидные клетки на развитие воспалительного фенотипа (Hamers et al., 2013). Схожая функция NR4A1 описана при ингибировании воспалительных процессов в микроглии и астроцитах через подавление NF-kB. По-видимому, транскрипционные рецепторы NR4A1-3 являются медиаторами воспалительных сигналов, так как они активируются под воздействием цитокинов широкого спектра. Было показано, что участие рецепторов NR4A в проведении сигналов от медиаторов воспаления происходит через активацию факторов NF-кВ (Pei et al., 2006; McEvoy et al., 2017). Таким образом, рецепторы NR4A и фактор NF-кВ оказывают взаимное влияние друг на друга, повышая или подавляя активность в зависимости от ткани, клеточного типа и контекста заболевания. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) стимулирует экспрессию генов Nr4al-3, поэтому эти ядерные рецепторы вовлечены в процесс ангиогенеза, т. е. формирования сосудов (Liu et al., 2003). Было описано, что NR4A1 модулирует проницаемость сосудов за счет увеличения экспрессии генов эндотелиальной NO-синтазы и уменьшения экспрессии генов, кодирующих белки клеточных контактов, такие как клаудин-5 и VE-кадгерин (Zhao et al., 2011). Стоит отметить, что взрослые мыши с дефицитом NR4A1 имеют нормальные сосуды, из чего следует, что этот транскрипционный фактор не влияет на развитие сосудистой системы, но выполняет важную функцию в эндотелиальных клетках в патологических условиях. Атеросклероз — это хроническое воспалительное заболевание сосудистых стенок, которое возникает в результате локальной активации эндотелиальных клеток, последующего накопления липидов и экстравазации воспалительных клеток в стенки сосудов. Моноциты и Т-клетки играют важную роль в формировании атеросклеротических повреждений; кроме того, гладкомышечные клетки являются дополнительным источником воспалительных факторов (Hamers et al., 2013). NR4A1 и NR4A2 ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток, в то время как NR4A3 выполняют митогенную функцию в этих клетках. Возможным объяснением различия функций рецепторов NR4A может быть тот факт, что NR4A3 действует как мономер, a NR4A1 и NR4A2 могут функционировать также в виде гомодимера и гетеродимера с рецептором ретиноидов X (RXR), что может влиять на экспрессию генов. Было показано, что дефицит NR4A1 в макрофагах значительно увеличивает риск развития атеросклероза. Кроме того, недостаток NR4A1 способствует дифференцировке макрофагов в направлении провоспалительного фенотипа, при котором активно синтезируются цитокины IL-12, IFNy и NO-синтаза. Есть предположение о том, что в основе воспалительного ответа лежат увеличение количества Тоll-подобных (Toll-like) рецепторов и повышенная активность NF-кВ. NR4A3 способствует развитию атеросклероза, так как воспалительные сигналы стимулируют NF-кВ-опосредованное увеличение экспрессии Nr4a3 в атеросклеротических эндотелиальных клетках. Стоит отметить, что понижение экспрессии Nr4a3 в циркулирующих моноцитах уменьшает их адгезию и риск атеросклероза (Zhao et al., 2010). Таким образом, различные представители семейства рецепторов NR4A выполняют противоположные функции: NR4A3 способствует формированию атеросклеротических повреждений, a NR4A1 и NR4A2 снижают риск развития этого воспалительного заболевания. Роль ядерных рецепторов NR4A в регуляции метаболизма. Ядерные рецепторы обеспечивают тканеспецифический контроль липидного, углеводного и энергетического гомеостаза. Различные исследования показали, что рецепторы NR4A1-3 играют существенную роль в регуляции метаболизма в связи с их широкой распространенностью в тканях с высокими энергетическими потребностями (Pearen, Muscat, 2010). Исследуется роль NR4A в развитии ожирения и диабета второго типа. По-видимому, экспрессия Nr4a зависит от массы тела и содержания жира. Показано, что количество мРНК Nr4al-3 в подкожной жировой ткани у тучных людей выше, чем у людей без лишнего веса. У людей с лишним весом наблюдали увеличение экспрессии Nr4a в висцеральном жире по сравнению с подкожным, а у людей без лишнего веса таких изменений не выявлено. Есть вероятность того, что высокий уровень циркулирующих жирных кислот (признак полноты и резистентности к инсулину) может оказывать влияние на увеличение экспрессии Nr4a. Действительно, показано, что насыщенные длинноцепочечные жирные кислоты способны повышать экспрессию Nr4a in vitro и in vivo (Close et al., 2013). Кроме того, подавление экспрессии гена Nr4a3 значительно уменьшает количество потребляемой за день пищи и массу тела у мышей (Nonogaki et al., 2009). Из всего вышеописанного возникает предположение о том, что рецепторы NR4A могут играть существенную роль в регуляции потребления пищи и расходах энергии. Исследования показали, что у грызунов оверэкспрессия Nr4al в скелетных мышцах способствует повышению экспрессии генов, продукты которых участвуют в транспорте и метаболизме глюкозы. Кроме того, у мышей с нокаутом Nr4al понижена экспрессия генов некоторых гликолитических ферментов. Некоторые из этих эффектов NR4A1 дублируются NR4A3. Скелетные мышцы трансгенных мышей с оверэкспрессией Nr4al характеризовались повышенным содержанием и функциональной активностью митохондрий. В совокупности эти результаты указывают на важную роль NR4A1 и NR4A3 в стимуляции транспорта и утилизации глюкозы (Close et al., 2013). В печени NR4A1 стимулирует экспрессию генов глюконеогенеза, что было показано in vitro на гепатоцитах и in vivo на мышах. Исходя из этого факта можно предположить, что NR4A выполняет значимую функцию в развитии диабета, так как одним из его признаков является повышенная продукция глюкозы печенью (Close et al., 2013). Помимо влияния на метаболизм глюкозы рецепторы NR4A также влияют на метаболизм жирных кислот. Показана спсобность NR4A1-3 препятствовать аккумуляции жира в печени за счет регуляции экспрессии соответствующих генов. Таким образом, можно предположить, что NR4A способствуют бета-окислению жирных кислот, ограничивая тем самым накопление липидов. Нервная система и ядерные рецепторы NR4A Все три типа рецепторов NR4A широко распространены в центральной нервной системе. NR4A2 играет важную роль в транскрипционной активации гена тирозин-гидроксилазы (ключевого фермента синтеза дофамина) и необходим для развития и поддержания жизнеспособности дофаминергических нейронов в среднем мозге (Saucedo-Cardenas et al., 1998; Perlmann, Wallen-Mackenzie, 2004). Мыши с нокаутом гена Nr4a2 умирают вскоре после рождения, при этом у них происходит нарушение пренатального развития дофаминергической системы. Стоит отметить уменьшение экспрессии Nr4al и Nr4a2, обнаруженное в посмертных образцах коры головного мозга пациентов, страдающих шизофренией. Однако при интерпретации этих результатов стоит учитывать, что экспрессия этих генов может увеличиваться под действием антипсихотических препаратов (Hawk, Abel, 2013). Существует предположение о том, что транскрипционные факторы NR4A могут способствовать формированию памяти. Было показано увеличение экспрессии генов Nr4a в гиппокампе после обучения с помощью гиппокампозависимых упражнений. Потверждением этой гипотезы служит тот факт, что подавление экспрессии Nr4a2 нарушает долговременную память. Также были выявлены транскрипционные мишени рецептора NR4A2. Например, NR4A2 регулирует экспрессию гена, кодирующего нейротрофический фактор BDNF, способствующий формированию гиппокампозависимой памяти. Экспрессия генов, кодирующих некоторые компоненты сигнального пути NF-кВ, увеличивается при повышенной концентрации факторов NR4A, включая c-Rel (белок семейства NF-ка), который требуется для формирования гиппокампозависимой памяти. Другими мишенями NR4A являются гены, кодирующие два рецептора тиро-зинфосфатаз, класс молекул, участвующих в формировании возбуждающих синапсов (Hawk, Abel, 2013). По-видимому, NR4A2 также выполняет защитную роль за счет подавления NF-кВ-опосредованного воспалительного ответа астроцитов. Роль ядерных рецепторов NR4A в развитии злокачественных новообразований Транскрипционные факторы NR4A вовлечены в процессы злокачественной трансформации клеток по причине того, что они могут запускать или ингибировать апоптоз, участвовать в репарации и в регуляции клеточного метаболизма (Mohan et al., 2012). В связи с тем что содержание и функциональная активность представителей семейства NR4A зависят от клеточного контекста, невозможно определить однозначную роль этих факторов в развитии тех или иных злокачественных образований. Описано множество примеров диаметрально противоположных эффектов работы рецепторов NR4A. С одной стороны, рецепторы NR4A могут способствовать выживаемости и росту клеток за счет активации транскрипции антиапоптотических и пролиферативных генов (Mohan et al., 2012). Например, NR4A2 ингибирует р53-опосредованную индукцию проапоптотических факторов семейства Bcl-2 (Riggins et al., 2010). С другой стороны, описана и проапоптотическая роль NR4A. NR4A1 может экспортироваться из ядра и стимулировать запуск апоптоза in vitro напрямую за счет взаимодействия с Вс1-2, вызывая его конформационные изменения, приводящие к выходу цитохрома с из митохондрий. Или запускать апоптоз опосредованно, благодаря стимуляции других цитозольных проапоптотических факторов, например, связываясь с ВАХ и далее взаимодействуя с митохондрией, что инициирует апоптотический каскад (Kolluri et al., 2008). Таким образом, цитозольный NR4A1 является инициатором апоптоза. В ядре NR4A1 также может оказывать проапоптотический эффект при помощи индукции транскрипции проапоптотических и антипролиферативных генов (Yoon et al., 2011). Было показано, что рецепторы NR4A участвуют в репарации двухцепоченых разрывов ДНК (Malewicz et al., 2011). Эти рецепторы перемещаются к сайту двухцепочечного разрыва за счет механизма, в который вовлечен белок PARP-1 (поли(АДФ-рибоза)-полимераза), и являются субстратом для фосфорилирования ДНК-зависимой протенкиназой. Точный механизм работы NR4A в ходе репарации до конца неясен, но таким образом эти рецепторы способствуют выживаемости клеток. Есть и противоположные данные о том, что рецептор NR4A1 ингибирует репарацию в клетках линии гепатоцеллюлярной карциномы (Zhao et al., 2011). Рецепторы NR4A участвуют в регуляции метаболизма клеток, в том числе и трансформированных. Так, при колоректальном раке NR4A2 взаимодействует с фактором PGCla (коактиватор la гамма-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом) и запускает экспрессию генов, кодирующих ферменты окисления жирных кислот, позволяя клеткам переключаться на альтернативные окислительные пути, что способствует их выживаемости (Holla et al., 2011). Кроме того, члены семейства NR4A являются мишенями сигнального каскада, запускаемого фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), и способствуют пролиферации эндотелиальных клеток. По этой причине ядерные рецепторы NR4A способствуют развитию злокачественных образований, участвуя в формировании новых сосудов, облегчающих доставку кислорода и питательных веществ к растущей опухоли (Rius et al., 2006). Модуляция активности и уровня экспрессии NR4A обеспечивается различными сигнальными каскадами, многие из которых могут тем или иным образом нарушаться и способствовать развитию опухолей, поэтому NR4A могут являться посредниками при трансформации клеток (Beard et al., 2015). Каскад митогенактивируемых протеинкиназ (МАРК) отвечает за передачу широкого спектра сигналов, и его нарушение может стимулировать развитие рака. Показано, что протеинкиназы этого пути могут фосфорилировать рецепторы NR4A и модулировать тем самым их активность, стабильность и внутриклеточную локализацию. Например, эпидермальный фактор роста вызывает активацию киназы ERK2, которая способствует ядерной локализации NR4A1 и предотвращает индукцию апоптоза этим рецептором в цитоплазме (Jacobs et al., 2004). В то же время рибосомальная 86-киназа 2, эффекторная киназа МАРК-каскада, за счет специфического фософорилирования NR4A1 обеспечивает экспорт NR4A1 из ядра и последующий запуск апоптоза (Wang et al., 2009). В различных типах рака часто встречаются изменения в сигнальном киназном каскаде PI3K-AKT, регулирующем выживаемость и пролиферацию клеток. Показано, что этот путь подавляет проапоптотические функции NR4A. Киназа АКТ фосфорилирует NR4A1 в ДНК-связывающем домене, вызывая ингибирование транскрипционной активности этого рецептора (Pekarsky et al., 2001). Кроме того, АКТ предотвращает экспорт NR4A1 из ядра и последующий запуск апоптоза (Han et al., 2006). Как и у многих других ядерных рецепторов, влияние факторов семейства NR4A на опухолеобразование зависит от клеточного контекста. Так, например, NR4A1 ингибирует Wnt-сигнальный каскад за счет блокирования действия Р-катенина (Rajalin, Aarnisalo, 2011). Кроме того, NR4A1 способствует деградации Р-катенина в цитоплазме и ингибирует опухолеобразование in vivo посредством транскрипционного ингибирования пути Wnt (Mulholland et al., 2005). Однако было показано, что в клетках меланомы NR4A1 и гетеродимеры NR4A1/NR4A3 подавляют транскрипцию факторов, ингибирующих работу каскада Wnt. Таким образом, NR4A могут опосредованно повышать активность этого сигнального пути (Smith et al., 2011). Стоит отметить, что и сам каскад Wnt может как увеличивать, так и подавлять экспрессию генов, кодирующих ядерные рецепторы NR4A, в зависимости от клеточного контекста (Beard et al., 2015). Тот факт, что представители семейства NR4A вовлечены в пути передачи сигнала, стимулирующего злокачественную трансформацию, объясняет причины нарушения работы данного типа ядерных рецепторов при развитии опухолей. Изменение экспрессии генов, кодирующих ядерные рецепторы NR4A, было замечено при развитии различных типов новообразований (Mohan et al., 2012). NR4A1 и NR4A3 играют роль онкосупрессоров в развитии острого миелоидного лейкоза, так как у мышей с двойным нокаутом NR4A1/NR4A3 развивается этот тип злокачественной опухоли с патологической экспансией миелоидных клеток-предшественниц (Mullican et al., 2007). Похожие данные были получены для клеток агрессивной лимфомы (Deutsch et al., 2017). У пациентов с этим типом злокачественного образования пониженная экспрессия Nr4a3 коррелировала с их низкой выживаемостью. При этом повышенная экспрессия Nr4al или Nr4a3 стимулирует запуск апоптоза в клеточных линиях агрессивной лимфомы посредством индукции экспрессии генов, кодирующих проапоптотические факторы ВАК, Puma, В IK, BIM, BID и Trail. Участие NR4A в подавлении развития опухолей было показано также на клеточных линиях и мышиных моделях рака желудка (Yeh et al., 2016). Конститутивная активация сигнального пути JAK/STAT приводит к подавлению транскрипции Nr4a3 (мишени STAT3) за счет аберрантного метилирования промотора этого гена. Повышенная экспрессия Nr4a3 подавляет рост опухоли in vitro и in vivo, что позволяет сделать предположение об онкосупрессорной роли NR4A3 при раке желудка. С другой стороны, было показано на клеточных линиях колоректального рака, что NR4A1 взаимодействует и инактивирует р53, в результате чего увеличивается активность киназ комплекса mTOR, стимулирующих клеточный рост и выживание. Также NR4A1 подавляет экспрессию генов Е-кадгерина, что облегает инвазивность опухолевых клеток. Кроме того, есть данные о том, что увеличение экспрессии гена, кодирующего NR4A2, коррелирует с развитием устойчивости к химиотерапии при колоректальном раке (Safe et al., 2016). Исследования пациентов с опухолями мочевого пузыря показали повышенную экспрессию гена Nr4a2 (Ina-moto et al., 2010). При этом подавление экспрессии Nr4a2 значительно снижало миграционную способность клеток линий рака мочевого пузыря. Рассматривая вопросы об участии белков семейства NR4A в канцерогенезе, особое внимание отводят их роли в метастазировании, так как именно этот процесс является основной причиной смертности при злокачественных новообразованиях. Исследования показали, что NR4A1 является одним из важнейших белков, активирующих проонкогенный TGF-P-сигнальный путь в случае рака молочной железы и усиливает эпителиально-мезенхимный переход, активируя таким образом метастазирование (Zhou et al., 2014). Похожие данные получены для мелкоклеточного рака легкого, который является одним из самых злокачественных. Пятилетняя выживаемость пациентов с высоким уровнем экспрессии NR4A1 была ниже, кроме того, было показано, что NR4A1 усиливает метастатический потенциал (Zhu et al., 2017). При этом интересно, что другие исследования показали противоположный эффект. У пациентов с трижды негативным раком молочной железы высокий уровень экспрессии NR4A1 отрицательно коррелирует со стадией заболевания, а также с образованием метастазов в лимфатических узлах (Wu et al., 2017). Кроме того, усиление экспрессии NR4A1 в клеточной линии трижды негативного рака молочной железы (MDA-MB-231) приводило не только к снижению пролиферации этих клеток, но и к подавлению миграции и инвазии (Wu et al., 2017). Эти данные свидетельствуют о двойной роли NR4A1 в метастазировании, инвазии, а также пролиферации раковых клеток, которая может зависеть от типа опухоли. Для другого ядерного рецептора NR4A2 было показано, что он активирует Wnt-сигнальный путь при колоректальном раке. Активация этого пути ассоциирована с инвазией, метастазированием и плохим прогнозом при раке кишечника. При этом подавление экспрессии NR4A2 снижало пролиферацию клеток, миграцию и ангиогенез in vivo (Hollla et al., 2006). Аналогичные результаты были получены при исследовании пациентов с раком носоглотки. Было показано, что высокий уровень экспрессии NR4A2 коррелирует как с размером опухоли, так и с образованием метастазов в лимфатических узлах (Wang et al., 2013). Подавление экспрессии NR4A2 с помощью миРНК в клеточных линиях рака простаты также приводило к снижению пролиферации, инвазии и миграции клеток (Wang et al., 2013). Аналогичные результаты были показаны и для рака поджелудочной железы, при этом авторы исследования сделали заключение о том, что белок NR4A2 можно рассматривать как новую мишень для терапии (Ji et al., 2016). Важно отметить, что, так же как и в случае с NR4A1, существуют противоречивые данные об участии NR4A2 в инвазии и метастазировании. Исследования показали, что в случае рака желудка повышенная экспрессия NR4A2 не оказала значительного влияния на уровень метастазирования раковых клеток (Han et al., 2013). При этом высокая экспрессия NR4A2 у пациентов с раком молочной железы отрицательно коррелировала с образованием метастазов в лимфатических узлах (Llopis et al., 2013). Однако эти же авторы предполагают, что роль NR4A2 может быть разной, так как при подавлении экспрессии NR4A2 в клетках рака молочной железы наблюдали снижение роста опухоли (Llopis et al., 2013). В литературе меньше всего данных об участии NR4A3 в метастазировании. Показано, что NR4A2 и NR4A3, так же как и NR4A1, могут активировать TGF-P-сигнальный путь при раке молочной железы и, таким образом, усиливать метастазирование. Однако эти данные требуют дальнейших доказательств (Zhou et al., 2014). Заключение: Подводя итог, стоит подчеркнуть, что ядерные рецепторы семейства NR4A являются значимыми посредниками в широком спектре биологических процессов благодаря способности регулировать экспрессию разнообразных генов и функциям, не зависящим от транскрипции. Несмотря на то что эндогенные лиганды для рецепторов NR4A в настоящее время не идентифицированы, в нескольких недавних исследованиях были обнаружены различные соединения, которые активируют или подавляют активность ядерного рецептора NR4A1, а также влияют на экспорт NR4A1 из ядра. Эти соединения могут быть рассмотрены в дальнейшем для лечения различных заболеваний. Однако требуются дополнительные исследования механизмов работы факторов NR4A в зависимости от различных клеточных контекстов, которые позволили бы использовать их в качестве мишеней лекарственных препаратов против некоторых широко распространенных заболеваний.

Авторы:

Издание: Цитология
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5.-С.330-337. Библ. 0 назв.
Просмотров: 390