ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА СОВРЕМЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С

Аннотация:

Вирус гепатита С (ВГС) занимает первое место среди факторов, провоцирующих хронические заболевания печени, опережая гепатит В и алкоголь. Парадигма лечения ВГС кардинально изменилась за последние 20 лет. Появление современных, более эффективных режимов и схем коренным образом изменило переносимость и продолжительность лечения пациентов с ВГС, тем не менее сохраняется высокий риск развития серьезных нежелательных реакций, в том числе вызванных реакциями взаимодействия лекарственных средств. В настоящее время существует 8 одобренных препаратов для лечения ВГС, которые позволяют исключить использование интерферонов. В данной статье представлен обзор этих препаратов с точки зрения их эффективности и безопасности при применении у пациентов с различными генотипами ВГС. Ключевые слова: гепатит С; интерфероны; противовирусные препараты прямого действия; лекарственные взаимодействия. Парадигма лечения вируса гепатита С (ВГС) кардинально изменилась за последние 20 лет. В начале 1990-х гг. лечение включало монотерапию интерферонами в течение 48 недель, в результате чего приблизительно только у 10% пролеченных пациентов сохранялся устойчивый вирусологический ответ (УВО) для генотипа 1. В 1998 г. к интерферонам был добавлен рибавирин для уменьшения продолжительности лечения и для увеличения УВО у пациентов (при данной терапии УВО составляет около 30%). Однако данный режим фармакотерапии ВГС связан с высоким риском развития многочисленных побочных реакций, что сделало данный режим терапии не пригодным для лечения многих пациентов. К началу 2000-х гг. были разработаны пегилированные интерфероновые препараты, приведшие к снижению токсичности терапии и повышению частоты наступления УВО до 50%. В 2011г. были одобрены к применению ингибиторы протеазы, которые позволяют достигать УВО в 60 - 80% случаев, а также уменьшать продолжительность лечения с 48 недель до 24 - 28 недель. В 2013 г. FDA одобрила первые противовирусные препараты прямого действия (ППД), такие как симепревир (SIM) и софосбувир (SOF). Появление этих препаратов позволило проводить безинтерфероновые схемы лечения, что сократило длительность лечения до 12 недель и привело к увеличению частоты УВО до 90%. Лечение телапревиром и боцепревиром более не должно применяться в современной терапии ВГС. Эти 2 ППД первого поколения, назначаемые вместе с пегилированным интерфероном и рибавирином, были рекомендованы ВОЗ в 2014 г. для лечения ВГС, однако имеющиеся современные данные показывают, что их использование приводит к более частым неблагоприятным реакциям и менее частым излечениям по сравнению с более новыми схемами, основанными на ППД. Поэтому с 2017 г. ВОЗ более не рекомендует применять эти 2 препарата. В настоящее время существует 8 одобренных Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) препаратов для лечения ВГС (большинство из них также одобрены для применения на территории РФ), которые позволяют исключить использование интерферонов. Эффективность, безопасность и риски фармакотерапии каждого препарата зависит от генотипа ВГС, эффективности предыдущего лечения, наличия у пациентов цирроза, сопутствующих заболеваний и лекарственных взаимодействий. Кроме того, в зависимости от путей метаболизма, влияния различных препаратов на систему цитохрома Р450 или на Р-гликопротеин, возможно значительное повышение рисков развития нежелательных реакций, вызванных взаимодействием лекарственных средств. Ниже представлен обзор ППД с точки зрения их эффективности и безопасности при применении у пациентов с различными генотипами ВГС. Элбасвир/гразопревир (EBR/GZR) одобрены для лечения ВГС генотипов 1 и 4. Элбасвир является ингибитором NS5A, а гразопревир — ингибитором NS3/4A протеазы ВГС. EBR/GZR являются субстратами СУРЗА Р450 и Р-гликопротеина (P-gp) субстратов, хотя GZR слабо ингибирует СУРЗА. EBR (рис. 1) представляет собой метил-{(25)-1-[(25)-2-{4-[(65)-3-{2-[(2S)-1-{(28)-2-[(метоксикарбо-нил)амино]-3-метилбутаноил}-2-пирролидинил]-1Н-имидазол-4-ил} -6-фенилиндоло[ 1,2-с][ 1,3]бензоксазин-10-ил]-1Н-имидазол-2-ил}-1-пирролидинил]-3-метил-1-оксо-2-бутанил}карбамат, имеет химическую формулу C49H55N907 и молекулярную массу 882,017 а.е. GZR (рис. 2) представляет собой (1R, 18R,20R,245, 27 5 )-N-{(1R,2S)-1-[(циклопропилсульфонил)карбамоил]-2-винилциклопропил}-7-метокси-24-(2-метил-2-пропанил)-22,25-диоксо-2,21-диокса-4,11,23,26-тетраазапентацикло[24.2.1.03,12.05,10.018,20]нонакоза-3,5,7,9,11 -пентен-27-карбоксамид, имеет химическую формулу C3gH50N6O9S и молекулярную массу 766,903 а.е. EBR действует на 2 основных этапах жизненного цикла ВГС: репликации геномной РНК и сборки вириона. Ингибитор связывается с белком NS5A и предотвращает и нарушает репликацию вирусной РНК, таким образом препятствует образованию новых комплексов репликации в результате постепенного замедления синтеза вирусной РНК. Активность ингибиторов NS5A чувствительна к изменениям в аминовой группе. Это показывает, что аминовая группа молекулы играет важную роль в ингибиторной активности препарата. GZR действует на NS3/4A протеазу, необходимую для протеолитического расщепления и имеющую большое значение. Общая продолжительность терапии EBR/GZR колеблется от 12 до 16 недель. Ледипасвир (LDV)/софосбувир (SOF) были одобрены для лечения ВГС генотипов 1 и 4 - 6. В некоторых случаях может возникнуть необходимость комбинации LDV/SOF с рибавирином у пациентов с декомпенсированным циррозом печени или у пациентов, у которых в анамнезе присутствует операция по трансплантации печени. LDV (рис. 3) представляет собой метил-[(25 )-1-{(65 )-6-[5-(9,9-дифтор-7-{2-[( 1R,35,45 )-2- {(25)-2-[(метоксикарбонил)амино]-3-метилбутаноил}-2-азабицикло[2.2.1]гептан-3-ил]-1H-бензимидазол-6-ил}-9R-флуорен-2-ил)-1H-имидазол-2-ил]-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил}-3-метил-1-оксобутан-2-ил] карбамат, соединенный с 2-пропаноном (1:1), имеет химическую формулу C49H54F2N806 и молекулярную массу 889,00 а.е. LDV практически нерастворим в воде (<0,1 мг/мл) при рН 3,0-7,5 и слаборастворим при рН <2,3 (1,1 мг/мл). Коэффициент распределения (log Р) равен 3,8, а рКа — 4,0. Хорошо растворим в этаноле и диметилсульфоксиде. SOF (рис. 4) представляет собой (5)-изопропил 2-((5)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-диоксо-3,4-дигидропиримидин-1 (2H)-ил)-4-фтор-3-гидрокси-4-метилтетрагидрофуран-2-ил)метокси)(фенокси)фосфориламино)пропионат. Он имеет химическую формулу C22H29FN309P и молекулярную массу 529,45 а.е., является порошком белого цвета с растворимостью в воде > 2 мг/мл при рН 2 - 7,7 при 37°С, коэффициент распределения (log Р) равен 1,62, а рКа — 9,3. Хорошо растворим в этаноле и ацетоне, растворим в 2-пропаноле и нерастворим в гептане. LDV является ингибитором NS5A и предотвращает, и нарушает репликацию вирусной РНК. SOF представляет собой пролекарство, превращаясь в его фармакологически активную форму (GS-461203), ингибирует NS5B РНК-зависимую РНК-полимеразу, используемую ВГС для копирования собственной РНК. LDV/SOF может быть использовано в терапии у пациентов с любой степенью печеночной недостаточности. Длительность терапии составляет 12 недель, за исключением пациентов с ВГС генотипа 1, ранее не леченных, без цирроза, не инфицированных ВИЧ, для которых достаточно 8 недель терапии данной лекарственной комбинацией. SOF утвержден для лечения ВГС генотипов от 1 до 4, однако в комбинации с LDV и велпатасвиром (VLP) применяется также для лечения ВГС генотипов 5 и 6. Поскольку SOF не оказывает влияния на энзимы CYP, то риск развития лекарственных взаимодействий минимальный. Увеличение концентрации метаболитов SOF в 20 раз наблюдается у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2, поэтому применение в этой популяции не рекомендуется. Так как данный препарат не следует использовать в качестве монотерапии ВГС, то продолжительность применения SOF будет зависеть от других препаратов, вводимых совместно. Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (OMB/PTV/RTV и DBV) одобрены для комбинированной терапии ВГС генотипа 1; а комбинация OMB/PTV/RTV может быть применена также для терапии ВГС генотипа 4 (DBV не активен в отношении генотипа 4). Рибавирин обычно рекомендуется для рутинного применения в комбинации со всеми 4 препаратами, однако в таком случае необходимо соблюдать определенный режим питания, поскольку концентрация рибавирина увеличивается на 70% при приеме пищи с высоким содержанием жиров, что значительно увеличивает риск развития серьезных нежелательных реакций. PTV (C40H43N7O7S) представляет собой (2R.6S, 12 Z, 13aS, 14aR. 16 aS )-N-(циклопропилсульфонил)-6-{[(5-метил-2-пиразинил)карбонил]амино} -5,16-диоксо-2-(6-фенантридинилокси)-1,2,3,6,7,8,9,10,11,13а, 14,15,16,16а-тетрадекагидроциклопропанпирроло[ 1,2-а]-[1,4]диазациклопентадецин- 14а(5/7)-карбоксамид (рис. 5), является ингибитором NS3/4A сериновой протеазы, имеет средний барьер резистентности. Резистентность возникает в результате мутаций в позициях 155, 168 и некоторых других позициях неструктурного вирусного белка NS3. Одним из серьёзных недостатков PTV является быстрое падение концентрации препарата в крови, вынуждающее применять его совместно с фармакокинетическим усилителем ритонавиром, обладающим гепатотоксичностью и плохим профилем межлекарственного взаимодействия. Как и прочие NS3/4A-ингибиторы, PTV имеет УВО не по всем генотипам ВГС. ОМВ (C50H67N7Og) представляет собой диметил-({(25,58)-1-[4-(2-метил-2-пропанил)фенил]-2,5-пирролидиндиил} бис {4,1-фенила 1карбамоил(25')-2,1 -пирролидиндиил[(25)-3-метил-1 -оксо-1,2-бутандиил]})-бискарбамат, является ингибитором белка NS5A (рис. 6). Как и прочие NSSA-ингибиторы, обладает низким барьером к резистентности/PTV и RTV являются субстратами изофермента СУРЗА4, кроме того, RTV является сильным ингибитором CYP3A4 и приводит к многочисленным лекарственным взаимодействиям. Так, например, RTV может значительно ускорять метаболизм ингибиторов протонной помпы (ИПП), что приводит к уменьшению площади под кривой (AUC) омепразола на 54% и требует применения препарата в более высоких дозах. При применении OMB/PTV/RTV и DBV нет необходимости изменения дозировки у пациентов с нарушением функции почек или тех, кто проходит гемодиализ; однако применение этих препаратов противопоказано у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh В или С). Продолжительность лечения обычно составляет 12 недель, за исключением случаев, когда пациент применяет OMB/PTV/RTV и DBV для лечения ВГС генотипа 1а с компенсированным циррозом; в этих случаях лечение составляет 24 недели. Симепревир (SIM) (рис.7) является одобренным препаратом для лечения ВГС генотипов 1 и 4. Тем не менее данный препарат рекомендуется только для лечения ВГС генотипа 1, если применяется в комбинации с SOF. SIM (C38H47N507S2) представляет собой N-(17-(2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метокси-8-метилхинолин-4-илокси)-13 -метил-2,14-диоксо-З,13 -диазатрицикло-(13.3.0.04,6)октадек-7-ен-4-карбонил)(циклопропил)-сульфонамид и является ингибитором NS3/4A протеазы, необходимой для расщепления и репликации ВГС, поэтому, как и другие NS3|4А-ингибиторы, SIM имеет УВО не по всем генотипам ВГС. Рибавирин можно применять одновременно с SIM/SOF только в случае наличия у пациента компенсированного цирроза печени. AUC у SIM увеличивается на 60% после приема пищи, поэтому данный препарат рекомендуется принимать во время еды. SIM также является субстратом CYP3A4 и ингибитором системы цитохрома Р-450, что приводит к развитию множественных лекарственных взаимодействий. Даклатасвир (DCV) (рис. 8) одобрен для лечения ВГС генотипов 1 и 3, а также рекомендуется Американской ассоциацией изучения заболеваний печени для лечения ВГС генотипа 2. DCV (C40H50N8O6) представляет собой метил-N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S-2-(метоксикар-бониламино)-3-метилбутаноил]пирролидин-2-ил]-1H-имидазол-5-ил]фенил]фенил]-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-ил]-3-метил-1-оксобутан-2-ил]карбамат, является ингибитором белка NS5A, предотвращает и нарушает репликацию вирусной РНК, таким образом, препятствует образованию новых комплексов репликации в результате замедления синтеза вирусной РНК. Как и другие NSSA-ингибиторы, обладает низким барьером к резистентности. Таким образом, несмотря на то, что появление современных, более эффективных режимов и схем коренным образом изменило переносимость и продолжительность лечения пациентов с ВГС, тем не менее сохраняется высокий риск развития серьезных нежелательных реакций, в том числе вызванных реакциями взаимодействия лекарственных средств.

Авторы:

Издание: Химико-фармацевтический журнал
Год издания: 2018
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2018.-N 6.-С.9-12. Библ. 18 назв.
Просмотров: 59