Cтроение и анальгетическая активность 13-(N-арил(N,N-диэтил)аминокарбонил)-9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триенов и их 10-N-фенилпроизводных

Аннотация:

Изучено строение и исследована анальгетическая активность 13-(N-арил(N,N-диэтил)-аминокарбонил)-9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.027]тридека-2,4,6-триенов и их 10-N-фенилпроизводных. Показано, что изученные соединения обладают анальгетической активностью при низкой острой токсичности. Ключевые слова: трёхкомпонентная реакция; N[-арил(N,N-диэтил)амиды ацетилуксусной кислоты; салициловый альдегид; тиомочевина; фенилтиомочевина; гидросульфат натрия; 9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло [7.3.1.02'7]тридека-2,4,6-триены; рентгеноструктурный анализ; анальгетическая активность; острая токсичность. Известно, что производные 2-гидроксибензальдегида вследствие близкого расположения гидроксильной и карбонильной групп ведут себя в реакциях циклизации в ряде случаев иначе, чем простые ароматические альдегиды. Так использование в трёхкомпонентной реакции Биджинелли производных салицилового альдегида в зависимости от условий проведения позволяет получать не стандартные продукты циклизации — 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2-оны(тионы), а 9-метил-11-тиоксо(оксо)-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триены. Сведения об изучении биологической активности последних ограничиваются лишь утверждением о перспективности их использования в качестве блокаторов Са-каналов длительного действия с антиаритмическим и антиангинальным действием и антигипертензивных средств. Ранее нами показано, что в реакции N-арил(N,N-диэтил)амидов ацетилуксусной кислоты с салициловым альдегидом и тиомочевиной (фенилтиомочевиной) в этаноле в присутствии NaHS04 в качестве единственных продуктов образуются 13-(N-арил(N,N-диэтил)-аминокарбонил)-9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триены. Синтез осуществлен по следующей схеме. Экспериментальная химическая часть: Для установления структуры соединения (I) в кристаллическом состоянии медленной кристаллизацией из EtOH получены монокристаллы, пригодные для проведения рентгеноструктурного анализа (РСА). Полученные результаты РСА находятся в полном согласии с изначально предложенной структурой соединения (рисунок). Набор экспериментальных отражений получен на монокристальном дифрактометре Xcalibur Ruby с CCD-детектором по стандартной методике (МоКа-излучение, 295(2) К, 10-сканирование, шаг сканирования 1°). Поглощение учтено эмпирически с использованием алгоритма SCALE3 ABSPACK. Все расчеты по определению и уточнению структуры выполнены с использованием программ SHELXL и OLEX2. Соединение (I) кристаллизуется в центросимметричной пространственной группе ромбической сингонии. В целом геометрия молекулы определяется кон-формационно жестким бициклическим каркасом, близким по строению к таковым для подобных систем. Угол между 2 среднеквадратичными плоскостями С1O2С2С3С4 и C1N2C5N1C4 составляет 69,3°. Фенилкарбамоильный заместитель неплоский, диэдральный угол между плоскостями N3C801 и фенильного цикла равен 27,8°. В кристалле молекулы связаны в бесконечную двумерную сеть, параллельную плоскости Миллера (001), за счет межмолекулярных водородных связей N2-H2...S1 и N3-H3...01. Кристалл ромбический, пространственная группа Pbca, а 17,995(3), b 9,7366(13), с 19,143(3) А, V 3354,1(9) А3, dвыч 1,344 г/см3, мю 0,208 мм-1, C18H17N302S, Z 8. Структура определена прямым методом и уточнена полноматричным МНК в анизотропном приближении для всех неводородных атомов. Атомы водорода групп NH локализованы из разностных синтезов электронной плотности и уточнены независимо в изотропном приближении, остальные включены в уточнение в модели наездника в изотропном приближении с зависимыми тепловыми параметрами. Окончательные параметры уточнения: R1 0,0627, wR2 0,1467 [для 2701 отражений с I>2сигма(I)], R1 0,0945, wR2 0,1741 (для всех 4081 независимых отражений), S 1,040. Результаты структурного эксперимента депонированы в Кембриджской базе структурных данных под номером CCDC 1499092. Эти данные находятся в свободном доступе и могут быть запрошены по адресу www.ccdc.cam.ac.uk. Экспериментальная биологическая часть: В данной работе приведены результаты изучения анальгетической активности и острой токсичности соединений (I - VIII). Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными на основе стандартных операционных процедур, принятых в организации, производящей исследования, которые соответствуют правилам, принятым Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и иных научных целей. Острую токсичность синтезированных соединений (I - VIII) определяли при внутрибрюшинном введении нелинейным мышам массой 20 - 25 г. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50). Соединения вводили в виде взвеси в 1% крахмальной слизи. Результаты исследования приведены в таблице. Анальгетическую активность определяли на беспородных мышах массой 18-23 г по методике "уксусных корчей". Уксусную кислоту вводили в виде 0,75% раствора внутрибрюшинно в левую подвздошную область в объеме 0,2 мл, подсчет "корчей" начинали сразу и производили в течение 15 мин. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно в правую подвздошную область в дозе 50 мг/кг за 30 мин до введения уксусной кислоты. Эффект оценивали по уменьшению количества "корчей" по сравнению с контрольными животными. Результаты статистически обработаны с вычислением критерия Фишера — Стьюдента. Эффект считали достоверным при р <0,05. В качестве эталона сравнения использовали метамизол натрия в дозе 50 мг/кг и нимесулид. Как видно из данных таблицы, под влиянием соединений II, III, VII количество корчей уменьшается более, чем на 50%, а под влиянием соединений IV, VIII — на 80%. Установлено, что все исследуемые соединения проявляют анальгетическую активность, что свидетельствует о перспективности целенаправленного поиска новых лекарственных средств с анальгетическим действием среди 13-(N-арил(N,N-диэтил)аминокарбонил)-9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1,02-7]-тридека-2,4,6-триенов и их 10-N-фенилпроизводных.

Авторы:

Издание: Химико-фармацевтический журнал
Год издания: 2018
Объем: 3с.
Дополнительная информация: 2018.-N 6.-С.26-28. Библ. 15 назв.
Просмотров: 54