МИКРОЭМУЛЬСИИ КАК ПЕРСПЕКТИВНАЯ ОСНОВА ДЛЯ СОЗДАНИЯ СОВРЕМЕННЫХ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ

Аннотация:

Рассмотрены перспективные направления поиска универсальных носителей активных фармацевтических ингредиентов. Трансдермальный перенос действующих веществ (ДВ) лекарственных средств (ЛС) все больше привлекает внимание создателей лекарственных препаратов. Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) - лекарственная форма для наружного применения в форме пластырей или пленок, высвобождающая ЛС в течение определенного времени. В зависимости от способа инкорпорирования ДВ ТТС классифицируют на несколько основных типов: резервуарный, адгезивный, матричный и микрорезервуарный. В обзоре описаны способы разработки ТТС на основе микроэмульсий. Ключевые слова: трансдермальные терапевтические системы; эмульсии; чрескожный перенос. Эмульсии, в том числе и микроэмульсии (МЭ), широко применяются в фармацевтической промышленности. МЭ используют при пероральном, парентеральном (инъекции и капельницы, минуя пищеварительный тракт), местном (нанесение на кожу) и трансдермальном способах введения лекарственных средств. Их характерной чертой является возможность вводить в их состав как водо-, так и жирорастворимые компоненты, обеспечивая в дальнейшем более высокую абсорбцию активных компонентов неповрежденным участком кожного покрова. Привлекательными эмульсии являются также с точки зрения простоты производства и высокой растворяющей способности. Помимо прочего, при использовании эмульсионных трансдермальных терапевтических систем (ТТС) в ряде случаев имеется возможность избежать гидролиза, разложения и окисления фармацевтических субстанций. Разработкой МЭ для создания новых трансдермальных лекарственных форм различных действующих веществ занимаются многие научные коллективы и фармацевтические компании. МЭ представляют собой прозрачные или слегка опалесцирующие смеси масла, воды и поверхностно-активных веществ (ПАВ), которые на микроскопическом уровне характеризуются различной структурой с интенсивной динамикой. МЭ являются нанодисперсиями воды или масла с диаметром частиц от 1 до 100 нм, самопроизвольно образующимися и, как следствие, термодинамически устойчивыми, что отличает их от эмульсий, которые принципиально нестабильны и подвержены процессам деградации (коалесценции, коагуляции, изотермической перегонки, флоккуляции, седиментации и, в конце концов, фазовому разделению). Образование жидкофазной дисперсной системы сопровождает изменение свободной энергии Гиббса: AG = сигма АА - TAS, где сигма - межфазное натяжение на границе раздела масло/вода; АА - изменение площади межфазной поверхности при диспергировании; AS — изменение энтропии системы; Т-температура. Самопроизвольное возникновение МЭ возможно при условии ультранизких значений межфазного натяжения (~ 10 в -2степени - 10 в -3степени мН/м), при котором реализуется условие AG < 0, то есть когда энергетические затраты, связанные с созданием новой поверхности, компенсируются выигрышем энтропии при смешении и включении частиц в тепловое движение (TAS>oAA). Эти представления находятся в соответствии с критериальным условием самопроизвольного образования дисперсных систем, предложенным Ребиндером и Щукиным. В трехкомпонентных системах, содержащих воду, ПАВ и масло, необходимые ультранизкие значения а на границе вода/масло (следовательно, и возникновение МЭ) реализуются нечасто. Как правило, трехкомпонентные МЭ получают при использовании неионо-генных ПАВ. В случае ионогенных ПАВ образование трехкомпонентных МЭ практически не наблюдается. Уникальным примером могут служить МЭ вода/изооктан, стабилизированные анионным липофильным ПАВ - аэрозоль ОТ в отсутствие дополнительных добавок (со-ПАВ, электролитов). Поскольку единственное ПАВ, как правило, не может обеспечить снижения межфазного натяжения до ультранизких значений, что является необходимым условием образования МЭ, часто используют добавку со-ПАВ. В качестве со-ПАВ применяют спирты с короткой и средней длиной углеводородной цепи (этанол, пропанол, изопропанол, бутанол), многоатомные спирты (1,2-пропандиол (пропиленгликоль); 1,2-октандиол; 1,2-гександиол), производные полиглицерола и т.д. В большинстве случаев МЭ являются многокомпонентными, в дополнение к 3 основным компонентам они могут включать не только со-ПАВ, но и сорастворители,электролиты. В настоящее время общепризнанной является следующая классификация МЭ: - I тип (WI) — двухфазная система, нижняя фаза которой представляет собой МЭ масло/вода (М/В), находящуюся в равновесии с избытком масла; - II тип (WII) - двухфазная система, верхняя фаза которой является МЭ вода/масло (В/М), находящейся в равновесии с избытком воды; - III тип (WIII) - трехфазная система, в которой промежуточная фаза представляет собой биконтинуальную МЭ, находящуюся в равновесии с избытком масла (верхняя фаза) и воды (нижняя фаза); - IV тип (WIV) - макроскопически однофазная система, представляющая собой МЭ, которая в зависимости от соотношения компонентов может быть прямой (М/В), биконтинуальной или обратной (В/М); - V тип — четырехфазные системы, в которых возможно одновременное присутствие 2 находящихся в равновесии микроэмульсионных фаз, одна из которых контактирует с избытком воды, а другая — с избытком масла. Исследование фазового состояния МЭ обычно основывается на визуальном наблюдении за образцами с известным композиционным составом. В дополнение исследуют электропроводность, вязкость и другие физико-химические свойства композиций. Главная проблема при этом - длительное время установления равновесия для мультифазных областей, особенно в случае жидкокристаллических фаз. При фиксированных давлении и температуре фазовое состояние систем вода — ПАВ - масло описывают с помощью тройных фазовых диаграмм, имеющих форму равностороннего треугольника, каждая сторона которого соответствует массовой концентрации определенного компонента. В случае четырех- и более компонентных МЭ используются псевдотрехкомпонентные фазовые диаграммы, в которых бинарная смесь компонентов рассматривается как один компонент (ПАВ + со-ПАВ, вода + сорастворитель, масло + сорастворитель). В силу многообразия композиционных составов фазовые диаграммы отличаются большим разнообразием. С целью применения на практике эффективнее использовать макроскопически однофазные МЭ (WIV), которые можно получить лишь при достаточно больших концентрациях ПАВ. МЭ данного типа могут иметь различную внутреннюю микроструктуру. Обычно, когда мольная доля масла мала, МЭ представляют собой нанодисперсии капель масла в воде (прямые МЭ, М/В). Если же вода находится в малых количествах, то МЭ являются дисперсиями воды в непрерывной масляной фазе (обратные МЭ, В/М). При соизмеримом содержании воды и масла формируются непрерывные биконтинуальные структуры, состоящие из доменов масла и воды, разделенных межфазным слоем. При определенных условиях (изменение соотношения компонентов композиции и температуры) наблюдаются обратимые фазовые переходы: прямая МЭ <-> биконтинуальная МЭ <-> обратная МЭ. Экспериментально подтверждены такие структурные превращения в макроскопически однофазных МЭ при изменении содержания воды. В силу разнообразия композиций и структурной организации МЭ для получения полной информации об их строении и свойствах необходимо комплексное исследование, сочетающее различные методы. Для определения строения МЭ используют ЯМР-спектроскопию, поляриационную микроскопию, кондуктометрию, вискозиметрию, рефрактометрию, флуоресцентную и УФ-спектроскопию. В частности, ЯМР-спектроскопия позволяет определить коэффициенты самодиффузии компонентов МЭ при хаотическом движении молекул в отсутствие градиента концентраций. Величины коэффициентов самодиффузии компонентов, находящихся в дисперсной фазе, определяются диффузией частиц дисперсной фазы и поэтому будут примерно на 2 порядка величины меньше, чем для компонентов, присутствующих в дисперсионной среде. Следовательно, в случае прямых МЭ самодиффузия молекул масла будет медленнее, чем молекул воды. Обратная картина будет наблюдаться для МЭ вода/масло. Поскольку биконтинуальные МЭ характеризуются наличием протяженных пленок воды и масла, разделенных межфазным слоем ПАВ, для них наблюдаются достаточно высокие коэффициенты самодиффузии молекул воды и масла, однако, немного меньшие, чем для соответствующих молекул, находящихся в дисперсионной среде МЭ капельного строения. Размеры частиц в МЭ исследуют методами динамического рассеяния света и малоуглового рассеяния нейтронов. МЭ как носители фармацевтически активных субстанций весьма перспективны, поскольку термодинамически стабильны, самопроизвольно образуются (что не требует энергозатрат), эффективно солюбилизируют как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества (ЛВ). Малый размер капель и огромная площадь межфазной поверхности обеспечивают перераспределение ЛB между дисперсной фазой и дисперсионной средой МЭ, что позволяет поддерживать постоянную концентрацию ЛB и обеспечивает его пролонгированную доставку с постоянной скоростью. Использование МЭ позволяет защитить ЛB от различных типов деградации, повысить его биодоступность, снизить дозу и минимизировать побочные эффекты. Корректный выбор компонентов МЭ имеет принципиальное значение для трансдермального применения. Ингредиенты должны быть безопасными, биосовместимыми, гипоаллергенными, не вызывающими раздражения кожи. В качестве масляной фазы МЭ, как правило, используют вещества, которые являются усилителями проницаемости кожи и отвечают требованиям безопасности. К ним относятся жирные кислоты (чаще олеиновая), спирты (октанол, деканол, додеканол), сложные эфиры одноатомных спиртов и жирных кислот (изопропилмиристат, изопропилпальмитат, этилолеат), триглицериды со средней длиной углеводородной цепи (триацетин), терпены (лимонен, ментол) и т.д. В качестве стабилизаторов чаще всего используют неионогенные ПАВ, поскольку они, в отличие от ионогенных, не вызывают раздражения кожи и безопасны. Среди них - полиоксиэтилированные сорбитаны (Твины), сорбитаны (Спаны), полиоксиэтилированные эфиры жирных кислот (Бриджи) и т.д. Разработан детальный перечень сочетаний НПАВ/со-ПАВ и составов МЭ, для которых исследована эффективность при доставке широкого круга лекарственных препаратов (более 30 наименований) через кожу или мембраны. Литературные данные относительно эффективности МЭ в качестве носителей ЛB свидетельствуют о том, что скорость трансдермального массопереноса гидрофобных ЛB выше: - из МЭ по сравнению с гелями, эмульсиями и мицеллярными растворами; - из прямых МЭ, нежели из обратных; - при увеличении массовой доли воды в обратных МЭ. К настоящему моменту механизмы промотирования трансдермального массопереноса ЛB, инкорпорированных в МЭ, не совсем ясны. Вероятными причинами могут служить: - высокая солюбилизационная емкость МЭ по отношению к препарату, что обеспечивает его более высокое содержание в композиции и создает высокий градиент концентраций при переносе через кожу; - в прямых МЭ дисперсная фаза, являясь источником гидрофобного препарата, обеспечивает насыщение дисперсионной среды и поддерживает градиент концентрации ЛВ при трансдермальном переносе; - присутствие компонентов, являющихся усилителями проницаемости кожи, которые, воздействуя на ее липидную структуру, увеличивают диффузию ЛВ; - ультранизкие значения межфазного натяжения, характерные для МЭ, обеспечивают хорошее смачивание и превосходный контакт между поверхностью кожи и трансдермальной композицией. Помимо несомненных достоинств, МЭ не лишены некоторых недостатков. Так, в высоких концентрациях ПАВ и со-ПАВ, необходимые для обеспечения термодинамической устойчивости МЭ (особенно в случае макроскопически однофазных), могут вызывать раздражение кожи. Более того, поскольку стабильность МЭ зависит от ряда параметров (температура, рН, степень разбавления и т.п.), неизменность которых не всегда гарантирована, на практике весьма вероятны нежелательные изменения структуры МЭ. Следует подчеркнуть, что низкая вязкость МЭ может служить препятствием для их накожного и трансдермального применения. Во избежание этого недостатка с помощью различных загустителей (желатин, карбопол, каррагенан, карбомер 940, ксантановая камедь и т.п.) получают гели с инкорпорированными МЭ - носителями ЛВ. Такие гели находят практическое применение, однако дозу выделяющего ЛВ трудно регулировать и контролировать. Отметим, что прямые МЭ как эффективные носители гидрофобных ЛВ весьма перспективны для создания полимерных липофильных адгезивных матриц различной микроструктуры для трансдермального применения, однако информации в литературе о таких исследованиях нами не обнаружено. В связи с вышесказанным можно заключить, что за использованием МЭ в составе ТТС различного типа, безусловно, большое будущее. В последние годы появляется все больше сообщений о разработке трансдермальных систем на основе МЭ, так, например, получены стабильные МЭ, содержащие такие действующие вещества как фентанил, третиноин, бетагистин, гидрокортизон, лацидипин, капсаицин, клоназепам, липоевую кислоту и т.д. Благодаря использованию МЭ удается добиться усиления диффузии ЛВ через кожу, что обеспечивается маленьким размером капель дисперсной фазы, введением ПАВ для стабилизации, наличием в масляной фазе компонентов, повышающих проницаемость кожи, высокой сорбционной емкостью. Помимо прочего, МЭ обеспечивают увлажнение кожного покрова, что способствует лучшему растворению и транспорту ЛВ. Также при их использовании можно достичь пролонгированного воздействия ЛВ и предотвратить раздражение кожи, возможное при контакте с активным веществом. Анализ состояния фармацевтической отрасли позволяет сформулировать требования к МЭ, пригодным для эффективного трансдермального массопереноса липофильного ЛВ. Микроэмульсия должна быть: 1) макроскопически однофазной типа "масло/вода"; 2) содержать как можно меньше стабилизатора, поскольку в высоких концентрациях (25 масс. % и более), как правило, необходимых для получения макроскопически однофазных МЭ, стабилизатор может негативно воздействовать на кожу; 3) все компоненты должны быть нетоксичными, биосовместимыми и способными увеличивать проницаемость кожи относительно ЛВ; 4) обладать большой солюбилизационной способностью по отношению к ЛВ. Использование ТТС на основе стабильных высокоэффективных МЭ, обеспечивающих более высокую системную биодоступность действующего вещества, по сравнению с другими системами доставки, позволит сократить объем проводимых клинических исследований, необходимых для регистрации такого препарата в России. В частности, вместо проведения стандартного исследования по оценке эффективности и безопасности III фазы можно будет ограничиться исследованием биоэквивалентности, что значительно сократит расходы на вывод препарата на рынок и его конечную стоимость. Таким образом, при всевозрастающем внимании к разработке ТТС поиск возможности усиления чрес-кожного переноса высокомолекулярных ЛB с использованием МЭ остается важной научной проблемой, решение которой позволит значительно расширить возможности курсового лечения и профилактики многих заболеваний.

Авторы:

Издание: Химико-фармацевтический журнал
Год издания: 2018
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2018.-N 6.-С.49-52. Библ. 23 назв.
Просмотров: 151