СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОТДАЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЯМИ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ЖЕЛЧНЫХ ПРОТОКОВ

Аннотация:

В настоящее время на основании клинических и морфологических параметров воротной холангиокарциномы (ВХ) предлагаются модели прогноза выживаемости пациентов в отдаленном послеоперационном периоде. Однако параметры, используемые в качестве маркеров неблагоприятного течения болезни, не однозначны. Цель исследования: анализ клинически значимых предикторов ВХ с последующим прогнозированием отдаленных результатов хирургического лечения. Материал и методы: проведен ретроспективный анализ результатов хирургических вмешательств у 165 больных, проходивших лечение по поводу ВХ в ФГБУ «НМИЦХ им. А. В. Вишневского» Минздрава России с 1986 по 2016 г. Для обработки данных использовались непараметрические статистические методы. Результаты: статистический анализ показал, что построить математическую модель прогноза течения ВХ позволяет использование следующих клинико-морфологических факторов: стадия TNM (I—IV), край резекции, степень дифференцировки клеток опухоли, форма роста, поражение лимфоузлов, сосудистая инвазия, лимфососудистая инвазия, периневральная инвазия, инвазия в жировую клетчатку, инвазия в паренхиму печени, полная инвазия стенки желчного протока. Чувствительность разработанного метода составила 92 %, специфичность — 75,7 %, прогностическая ценность — 85,4 %. Заключение: предложенные критерии оценки прогноза необходимы для определения показаний к адъювантной терапии, что является основным условием успешного лечения больных воротной холангиокарциномой и имеет большой клинический потенциал в онкологии. Ключевые слова: опухоли проксимальных желчных протоков, RO-резекция, общая выживаемость, прогностическая шкала.В структуре холангиоцеллюлярного рака воротная холангиокарцинома (ВХ) составляет от 50 до 70% случаев. Отмечено, что одной из особенностей онкогенеза ВХ является медленный рост опухоли и позднее метастазирова-ние . Большинство современных исследований показывает, что «агрессивная» хирургическая тактика дает больше шансов на увеличение показателя 5-летней выживаемости, достигающего уровня 60 % в зависимости от стадии заболевания . В то же время частота местных рецидивов опухоли при выполнении RO-резекции, по данным литературы, достигает 70 % в первые два года, при этом медиана выживаемости не превышает 1 2-20 месяцев. Вопрос выбора адекватного объема резекции печени для достижения статуса резекции R0 активно обсуждается. Удаление большого объема паренхимы печени, включая гемигепатэктомию или расширенную гемигепатэктомию в сочетании с резекцией желчных протоков, а в ряде случаев с резекцией магистральных сосудов, широко используется как операция выбора, особенно при распространенном опухолевом процессе, поскольку обширная резекция печени позволяет достигнуть широкого и отрицательного края резекции. В настоящее время во многих специализированных хирургических центрах предлагаются модели прогноза выживаемости пациентов в отдаленном послеоперационном периоде, основанные на учете клинических и морфологических параметров ВХ .Предложены единичные прогностические модели для больных ВХ, представляющие собой номограммы. Функции от нескольких переменных на номограммах представляются графически и с помощью простых геометрических операций позволяют определять функциональные зависимости без вычислений. Данные номограммы демонстрируют более точное определение продолжительности жизни относительно системы AJCC (2010), что имеет важное значение при отборе больных, которым показано адъвантное лечение. К основным факторам прогноза относятся поражение регионарных лимфоузлов, статус края резекции и степень диффе-ренцировки клеток опухоли. На сегодняшний день согласно классификации Международного противоракового союза (International Union against cancer (UICC)), 1987) радикальность операции определяется только краем резекции, что, к сожалению, не способствует улучшению отдаленных результатов хирургического лечения даже в объеме R0. В связи с этим разработка единой концепции значимости прогностических факторов у данной категории пациентов может способствовать решению указанной проблемы. Цель исследования: выявить клинически значимые предикторы отдаленных результатов хирургического лечения ВХ для построения индивидуального прогноза заболевания. Материалы и методы. Проанализированы результаты лечения 165 больных, которым были выполнены резекции печени и желчных протоков по поводу ВХ в ФГБУ «НМИЦХ им. А. В. Вишневского» Минздрава России с 1986 по 2016 г. (рис. 1). С 2004 г. (второй период; первый период продолжался с 1986 по 2003 г.) хирургический подход характеризуется значительным увеличением количества больших резекций печени с желчными протоками по сравнению с изолированными резекциями желчных протоков. Причиной явилось понимание того факта, что ВХ не является «местным» опухолевым процессом, а характеризуется региональным распространением с инфильтративным ростом вдоль желчных протоков. В третий период (2011-2016 гг.) акцент делается на большие резекции печени с резекцией I сегмента, интраоперационную биопсию краев протока, поиск факторов риска опухолевого процесса. Для анализа выживаемости использован метод множительных оценок Капла-на-Мейера. Максимальный период наблюдения составил 73 месяца. Для изучения критериев выживаемости и прогноза в исследование было включено только 49 больных (с 2011 по 2016 г.) в связи с тем, что анализ морфологических характеристик опухоли напрямую связан с возможностью выполнения полноценного гистологического и иммуногистохимического исследования. Нами была выявлена значимость целого ряда параметров, таких как микрососудистая и лимфососудистая инвазия, положительный край резекции, пери-невральная инвазия, наличие клеток в окружающей печеночный проток жировой клетчатке, прорастание всей толщи стенок желчных протоков с выходом за ее пределы, инфильтративная форма роста опухоли. Указанные показатели в дальнейшем использовались для оценки регионального распространения опухоли, оценки радикальности операции и построения прогноза. Результаты исследования. 1-, 3- и 5-летняя выживаемость составили 78, 31 и 22% соответственно (рис. 2). Следует отметить, что статистически достоверным показателем является только однолетняя выживаемость, при этом показатель р достигает 0,05. С целью выявления факторов риска неблагоприятного течения заболевания, которые могут использоваться для составления математических прогностических моделей, а также для выявления степени значимости влияния факторов проведен моно- и полифакторный регрессионный анализ Сох (табл. 1). Как следует из таблицы, факторами, достоверно влияющими на выживаемость, являются степень дифференци-ровки опухолевых клеток, наличие клеток в крае резекции протока, перинев-ральная инвазия и глубина инвазии стенки (с полной инвазией стенки и без нее). С целью выявления предикторов, которые могут использоваться для составления прогностических шкал, а также для выявления значимой степени влияния факторов риска проведен полифакторный анализ. Необходимо подчеркнуть, что статистическая достоверность (р) проведенного анализа составила 0,006. Обращает на себя внимание, что только лимфососудистая инвазия (наличие опухолевых клеток и эмболов в лимфатических сосудах) является статистически достоверным фактором, влияющим на отдаленные результаты. Данный факт можно объяснить тем, что основным путем диссеминации опухолевых клеток при ВХ является лимфогенный. Была поставлена задача разработать прогностическую систему для определения выживаемости у больных ВХ, перенесших оперативное лечение. Поставленная задача решена проведенной комплексной оценкой основных прогностических факторов с использованием мультимодального подхода. В результате была построена прогностическая модель выживаемости пациента в отдаленные сроки после хирургического лечения. Получено решение о выдаче патента на заявку № 201 7142393/14 от 05.1 2.2017, а также подана заявка на патент. Прогностическая система представлена 4-балльной шкалой оценки факторов прогноза (табл. 2). В зависимости от степени влияния каждого фактора ему присваивается соответствующее число баллов, приведенное в таблице. Моно- и полифакторный анализ Кокса показал, что достаточным комплексом показателей, позволяющим определить прогноз течения заболевания после операции, является стадия заболевания TNM (I—IV), опухолевые клетки в крае резекции (R0, R1, R2), степень диф-ференцировки клеток опухоли (высокая, умеренная и низкая), форма роста опухоли (экзофитная, эндофитная), поражение регионарных и отдаленных лимфоузлов, сосудистая инвазия, периневральная и лимфососудистая инвазия, инвазия в жировую клетчатку и паренхиму печени, инвазия стенки желчного протока с выходом за его пределы. Оценка данных параметров позволяет установить стадию злокачественного заболевания, а также определить адекватность проведенной операции.Система оценки прогноза представлена следующей формулой:(.......), где Fmax — максимальное значение факторов риска (23 балла). При построении прогноза течения заболевания учитывались значения области прогноза (варианты 1, 2, 3) для ожидаемой общей выживаемости у больных ВХ в отдаленном периоде, которые распределяются следующим образом: - Р от 0 до 55 % (вариант 1) — вероятна выживаемость более 2 лет; - Р от 55 % до 75 % (вариант 2) — вероятна выживаемость 1-2 года включительно; - Р от 75 % и более (вариант 3) — вероятна выживаемость менее года. Последующий анализ показал, что при R0 резекциях 5-летняя выживаемость составляет 32 %, т. е. всего треть оперированных пациентов достигают этого рубежа, что, по нашему мнению, требует глубокого анализа. Пересмотр определения «радикальность» операции потребовал разработки новых критериев оценки ее радикальности и создания шкалы прогноза (табл. 3). связи с чем мы получили следующие статистические результаты: при отрицательном результате 5-7 факторов опухоли считается, что операция проведена в радикальном варианте, т. е. достигнут статус RO-резекции (R+ — количество положительных факторов). Напротив, при наличии 3-7 факторов объем резекции относят к R1, т. е. статус операции нерадикальный с достоверным неблагоприятным отдаленным результатом (рис. 3). На рис. 3 наглядно проиллюстрировано выживание пациентов в зависимости от степени радикальности. Кривая выживаемости пациентов с R+3-7 (количество положительных критериев от 3 до 7 факторов) характеризуется волнообразным течением и на 55-м месяце наблюдения достигает нулевого значения. При R 1-2 положительных факторов (вариант 1) — выживаемость более двух лет составляет 100 %, менее двух лет — 0 %; при R+3-5 положительных факторов (вариант 2) — выживаемость более двух лет составляет 29 %, от года до двух лет — 71 %, менее года — 0%; при R+6-7 положительных факторов (вариант 3) — выживаемость более двух лет составляет 0 %, от года до двух лет — 17 %, менее года — 83 %. Ниже мы приводим пример прогнозирования выживаемости после хирургического лечения. Клинический пример Пациентка Б., 57 лет, диагноз: воротная холангиокарцинома с инвазией в воротную вену, Ilia тип по Bismuth-Corlette. T4N0M0. Механическая желтуха (рис. 4, 5). Проведена операция: правосторонняя гемигепатэктомия, резекция I сегмента печени, резекция внепе-ченочных желчных протоков, циркулярная резекция воротной вены, лимфодиссекция, формирование би-гепатикоеюноанастомоза на петле по Ру (рис. 6). Гистологическое заключение: адено-карцинома протокового типа (рТ4, pNO (0/2), cM0;G1,R0, PnO, L0, VI). На основании морфологических параметров после операции нами был определен прогноз заболевания. У больной имеется два положительных фактора риска, т. е; она входит в первую группу пациентов с R+0-2 (вариант 1). Вероятность выживаемости более двух лет составляет 100 %.Под наблюдением пациентка находилась в течение 65 месяцев. На 55-й месяц наступил местный рецидив, в связи с чем выполнено ЧЧХС, дренирование желчных протоков левой доли печени. В настоящее время связь с пациенткой утеряна. Обсуждение Бесспорно, вопросы диагностики, лечения и прогноза при ВХ в настоящее время сохраняют свою актуальность. Расширение знаний о процессах, происходящих на молекулярно-биологическом уровне и лежащих в основе патогенеза заболевания , а также сочетание их с клинико-патологическими параметрами позволяет выявить предпосылки к совершенствованию диагностики и лечебного алгоритма при ВХ. Показано, что многие клинические, хирургические и патологические факторы влияют на выживаемость пациентов . Факторы риска, такие как степень дифференцировки опухоли, степень инфильтрации окружающих тканей, периневральная инвазия, а также наличие отдаленных метастазов, оказывают существенное влияние на выживаемость пациентов. По результатам проведенного нами полифакторного анализа только лимфососудистая инвазия имеет достоверную степень влияния на выживаемость. По-видимому, данный факт можно объяснить тем, что основный путь распространения опухолевых клеток при ВХ является лимфогенным. Исходя из морфологических характеристик опухоли, факторами, влияющими на выживаемость, являются степень дифференцировки опухолевых клеток, наличие клеток в крае резекции протока, периневральная инвазия, а также глубина инвазии стенки. Показатель 5-летней выживаемости после обширных резекций печени при раке конфлюэнса желчных протоков в ведущих клиниках мира составляет 20-60% в зависимости от стадии заболевания . По нашим данным, 5-летняя выживаемость оперированных больных составляет 22 %, при RO-резекции (без учета новых критериев радикальности) — 32 %. В 2013 г. группой исследователей из Медицинского исследовательского центра Сеульского национального университета (Республика Корея) были предложены две прогностические номограммы для определения показателей 5-летней общей и 5-летней безрецидивной выживаемости. К значимым критериям были отнесены возраст, пол, локализация (ВХ или опухоли желчных протоков вне зоны ворот печени), степень дифференцировки, вовлечение регионарных лимфатических узлов и наличие периневральной инвазии. Полученные данные были следующими: индексы соответствия предложенных номограмм для общей и безрецидивной выживаемости составили 0,63 и 0,62 соответственно, а для построения прогноза с использованием параметров классификации AJCC — 0,50 и 0,52 соответственно. В своих выводах авторы указали, что эта улучшенная оценка вероятной продолжительности жизни является полезной при консультации пациентов и выборе кандидатов для более интенсивной адъювантной терапии . В статье 2015 г. Groot Koerkamp В. и соавторов к основным факторам прогноза отнесены поражение регионарных лимфоузлов, статус края резекции и степень дифференцировки клеток опухоли, на основании чего авторами была предложена номограмма. Однако, по мнению самих авторов, калибровка номограммы не оптимальна . Кроме того, приведенная система анализа не учитывает степень тяжести (стадию) онкологического заболевания у пациента, также не изучается ряд прогностически значимых клинико-морфоло-гических параметров опухоли, а именно наличие периневральной и микрососудистой инвазии, тип роста, инвазия стенки желчного протока с выходом за его пределы, что является значимым для отдаленного прогноза течения болезни.Существенным недостатком указанных способов прогноза является то, что они не обладают диагностической точностью и позволяют прогнозировать течение заболевания только в 50-65 % случаев. Также не определена точная балльная значимость комплекса клинико-патологических факторов. Обращает на себя внимание, что в вышеуказанных работах ряд факторов имеет только описательное значение, поскольку нет единой системы, которая бы учитывала все эти группы факторов и на основе их оценки давала бы возможность построить прогноз течения болезни в каждом конкретном случае — как элемент персонифицированной медицины. Представленная нами панель факторов позволяет объективно оценить степень регионального распространения опухолевого процесса, а также составить прогноз течения заболевания после хирургического лечения (чувствительность метода составила 92 %, специфичность — 75,7%, прогностическая ценность — 85,4 %), что имеет большой клинический потенциал в онкологии. Интересны результаты, полученные нами при выделении и сравнении групп пациентов: 1 группа — наличие двух и менее факторов риска, 2 группа — трех и более критериев радикальности. Прежде всего, необходимо подчеркнуть, что между ними получена достоверная статистически значимая разница в выживаемости (р = 0,004). Таким образом, при наличии двух и менее положительных факторов следует рассматривать такой объем резекции как радикальный (обозначается как R0, R+1, R+2 соответственно). С учетом данных критериев радикальности только у 4 (3,4%) пациентов удалось выполнить резекцию в объеме R0. Заключение. Оперативное вмешательство должно быть направлено на достижение статуса R0 с последующим анализом полного набора факторов риска неблагоприятного прогноза. Анализ точности разработанных моделей требует последующей проспективной оценки, что в совокупности может способствовать улучшению отдаленных результатов хирургического лечения.

Авторы:

Издание: Хирург
Год издания: 2018
Объем: 12с.
Дополнительная информация: 2018.-N 5-6.-С.18-29. Библ. 32 назв.
Просмотров: 80