СНОТВОРНЫЕ СРЕДСТВА: ПРОШЛОЕ, НАСТОЯЩЕЕ, БУДУЩЕЕ

Аннотация:

Изложена краткая история создания снотворных средств, механизмы их действия, сравнительная характеристика основных групп: барбитуратов; бензодиазепинов; "небензодиазепиновых" агонистов бензодиазепиновых рецепторов; агонистов мелатониновых рецепторов; антагонистов орексиновых рецепторов; антагонистов гистаминовых Н1-рецепторов. Ключевые слова: снотворные средства; бензодиазепины; "небензодиазепиновые" агонисты бензодиазепиновых рецепторов (Z-препараты); барбитураты; агонисты мелатониновых рецепторов; антагонисты орексиновых рецепторов; антагонисты гистаминовых Н1-рецепторов. Среди многочисленных видов нарушений сна доминирующее положение занимает инсомния (бессонница). В норме продолжительность сна составляет в среднем 7—8 ч. Инсомнии проявляются затруднением засыпания, частыми пробуждениями в течение ночи, сочетанием того и другого. По статистике хронической инсомнией страдают 15-20% людей в популяции. Основными причинами расстройства сна являются эмоционально-стрессовые факторы, десинхроноз, нарушения адаптации. В ряде случаев инсомния может быть обусловлена депрессией, тревожным синдромом, хроническими болевыми синдромами. В таких случаях применение средств, направленных на устранение причины инсомнии (антидепрессантов, анксиолитиков, болеутоляющих средств) является непременным условием нормализации сна. Снотворные средства — группа лекарственных препаратов, для которых основным свойством является способность облегчать наступление сна и/или обеспечивать достаточную его продолжительность. Помимо снотворного эффекта они, как правило, обладают и другими свойствами. Эти препараты различаются химическим строением, механизмами действия, особенностями фармакокинетики и некоторыми другими характеристиками. Такое разнообразие наблюдалось не всегда. Так, в первой половине XIX века лекарственных средств, которые можно отнести к снотворным в современном представлении, не было. Для лечения нарушений сна использовали алкоголь, препараты опия, конопли, некоторые другие растительные средства. Несколько позднее стали применять бромиды. Специфического действия указанные средства не оказывали. Их эффект, очевидно, был связан с успокаивающим, а в более высоких дозах - общим угнетающим действием на ЦНС. Первым синтетическим средством, которое можно отнести к снотворным, стал хлоралгидрат, полученный Юлиусом фон Либихом в 1832 г. (Германия) и внедренный в медицинскую практику в 1869 г. Через несколько лет (1892) стал доступен паральдегид. До начала XX века, несмотря на ряд серьезных недостатков, хлоралгидрат и паральдегид были основными снотворными средствами. У хлоралгидрата и паральдегида небольшая широта терапевтического действия, при их применении возникал ряд побочных эффектов, в частности, раздражающее действие (особенно у паральдегида, представлявшего жидкость с очень жгучим и неприятным вкусом). У хлоралгидрата было обнаружено неблагоприятное влияние на миокард, печень, почки. Кроме того, хлоралгидрат и паральдегид способны вызывать лекарственную зависимость. В начале XX века хлоралгидрат и паральдегид были практически вытеснены барбитуратами, которые, несмотря на определенные недостатки, оказались существенным "шагом вперед" в деле создания более безопасных и эффективных снотворных средств. Хлоралгидрат в настоящее время применяют редко, паральдегид не используется вовсе. Барбитуровая кислота (малонилмочевина) синтезирована в 1864 г., фармакологически инертна. Первый препарат, производное барбитуровой кислоты — барбитал — внедрен в медицинскую практику в качестве снотворного и противосудорожного средства в 1903 г. Он широко использовался около 10 лет до появления фенобарбитала (1912), а затем этаминал-натрия (1928). В последующем были синтезированы тысячи производных барбитуровой кислоты, около 50 из них использовали в клинической практике с разными целями (при тревожности, инсомнии, эпилепсии, в качестве средств для неингаляционного наркоза) с большим или меньшим успехом. Барбитураты, по сравнению с предшественниками, обладали значительными преимуществами. Они действовали более избирательно, их эффекты были дозо-зависимыми, терапевтическая широта — больше. Однако со временем стали накапливаться сведения о весьма существенных недостатках барбитуратов. В частности, с развитием электрофизиологических методов исследования мозга появилась возможность оценить влияние снотворных средств на структуру сна и, как оказалось, барбитураты в значительной степени ее нарушают. Для барбитуратов характерны серьезные побочные эффекты (см. далее). В связи с этим поиск более совершенных, обладающих меньшим количеством побочных эффектов препаратов оставался актуальным. Эту задачу не решил внедренный в медицинскую практику блокатор гистаминовых Н1-рецепторов дифенгидрамин (димедрол), у которого при назначении в качестве противоаллергического средства обнаружили выраженное угнетающее действие на ЦНС. С середины 40-х гг. XX века димедрол применяли при лечении нарушений сна, долгое время он оставался одним из препаратов безрецептурного отпуска. Барбитураты широко использовали до 60-х гг. прошлого века, когда были получены лекарственные средства из группы производных бензодиазепина, обладающие, наряду с анксиолитическим действием, снотворной активностью. С этого времени барбитураты стали применять гораздо реже. Напротив, бензодиазепины до сих пор занимают ведущие позиции в лечении нарушений сна (а также в ряде других областей медицины), существенным образом "потеснив" барбитураты, перед которыми имеют целый ряд преимуществ. Первым средством этой группы стал хлордиазэпоксид (1960), открытие которого произошло в определенной степени случайно. В 1963 г. в медицинской практике появился диазепам. В дальнейшем в течение ряда лет были синтезированы и внедрены в практику десятки бензодиазепинов, наиболее известные из которых — лоразепам, флуразепам, клоназепам, нитразепам, флунитразепам, оксазепам, отечественный препарат феназепам. Созданные препараты различались, главным образом, особенностями фармакокинетики, в том числе продолжительностью действия. Бензодиазепины обладают рядом преимуществ перед барбитуратами. Так, для них характерна значительно большая широта терапевтического действия. Это делает их намного безопаснее при случайной или намеренной передозировке. У бензодиазепинов есть специфический фармакологический антагонист — флумазенил (блокирует бензодиазепиновый участок связывания ГАМКа-рецептора), который устраняет их эффекты при отравлении. У барбитуратов специфического антагониста нет. Бензодиазепины в меньшей степени, чем барбитураты, нарушают структуру сна. Известно, что нормальный сон состоит из 2 основных фаз, которые сменяют одна другую 4-6 раз в течение ночи. Фаза медленного сна (Non Rapid Eye Movement — NREM-фаза), составляет 75-80% от общей его продолжительности, фаза быстрого сна (Rapid Eye Movement — REM-фаза) — 20-25%. Бензодиазепины и барбитураты вызывают сон, отличающийся по течению от естественного сна. В частности, они укорачивают фазу быстрого сна (увеличивается латентный период наступления REM-фазы и ее общая продолжительность). У барбитуратов этот эффект выражен в большей степени, поэтому при их отмене более выражен "феномен отдачи": компенсаторное увеличение продолжительности быстрого сна, сопровождающееся яркими сновидениями, ночными кошмарами, частыми пробуждениями. При использовании барбитуратов, даже однократном, на следующий день может наблюдаться последействие — чувство вялости, разбитости, нарушение психомоторных реакций. У бензодиазепинов этот побочный эффект встречается реже. Барбитураты вызывают индукцию микросомальных ферментов печени, которые осуществляют биотрансформацию большинства лекарственных препаратов. Поэтому при совместном применении с барбитуратами может интенсифицироваться метаболизм других средств, приводя к ослаблению их терапевтического действия. Бензодиазепины практически не оказывают влияния на микросомальные ферменты печени. При длительном применении обе группы снотворных могут вызвать лекарственную зависимость и привыкание (снижение эффекта), однако частота и выраженность этих проявлений у барбитуратов значительно больше. Приведенная сравнительная характеристика барбитуратов и бензодиазепинов демонстрирует преимущества последних в качестве снотворных средств. Эффективность барбитуратов как снотворных выше, чем бензодиазепинов, тем не менее у последних она достаточна для лечения большинства больных с расстройствами сна. В Российской Федерации в настоящее время нет зарегистрированных барбитуратов в качестве снотворных средств. Некоторые из них входят в состав комбинированных препаратов в дозах, обеспечивающих седативный эффект. Фенобарбитал применяют как противоэпилептическое средство. Однако за рубежом используют производные барбитуровой кислоты при инсомнии. В конце 90-х — начале 2000-х гг. были созданы препараты, которые условно обозначили "Z-препараты", так как их международные непатентованные названия начинались с буквы Z: Zolpidem, zopiclon, zaleplon (золпидем, зопиклон, залеплон). Как снотворные по эффективности они сходны с бензодиазепинами, но в меньшей степени нарушают структуру сна, обладают меньшим наркогенным потенциалом (способностью вызывать лекарственную зависимость). Важным преимуществом Z-препаратов явилась обнаруженная у них способность в значительно меньшей степени усиливать синдром "апноэ во сне", по сравнению с бензодиазепинами. Золпидем, зопиклон и залеплон существенно отличаются от бензодиазепинов по спектру фармакологической активности. Бензодиазепины помимо снотворного, оказывают анксиолитическое (избирательное устранение чувства эмоционального напряжения, беспокойства, тревоги, страха), противосудорожное, центральное мышечнорасслабляющее действие. Z-препараты обладают этими эффектами в минимальной степени. Залеплон характеризуется наименьшим временем полуэлиминации — около 1 ч. В отличие от других Z-препаратов для ускорения засыпания его можно принять и ночью, если при этом до утреннего подъема остается не менее 4 ч. Барбитураты, бензодиазепины, Z-препараты оказывают снотворный и другие присущие им эффекты, прежде всего, усиливая ГАМК-ергические процессы в ЦНС. ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) является основным тормозным медиатором в ЦНС. Эффекты ГАМК реализуются за счет стимуляции специфических ГАМК-рецепторов. Выделяют несколько подтипов ГАМК-рецепторов, основные — ГАМКа-рецепторы и ГАМКв-рецепторы, наиболее распространены ГАМКа-рецепторы. Эти рецепторы являются ионотропными и представляют собой хемочувствительные хлорные каналы, образованные 5 белковыми субъединицами, окружающими пору канала. Основные — а-, бета- и y-субъединицы. В разных отделах ЦНС ГАМКа-рецепторы представлены различными сочетаниями субъединиц (описано 16 вариантов), что обусловливает неоднородность ГАМКа-рецепторов той или иной локализации. Стимуляция ГАМКа-рецепторов выделяющимся из пресинаптического окончания медиатором приводит к открытию связанных с указанными рецепторами хлорных каналов (ионофоров хлора), увеличению поступления анионов хлора внутрь нейронов, соответственно, гиперполяризации клеточной мембраны и угнетению активности нейронов. Бензодиазепины, Z-препараты и барбитураты усиливают действие ГАМК на ГАМКа-рецепторы. На постсинаптической мембране ГАМК-ергического синапса, помимо ГАМКа-рецепторов, имеются участки связывания бензодиазепинов и барбитуратов (бензодиазепиновые и барбитуратные рецепторы), образующие макромолекулярный ГАМК-бензодиазепин-барбитурат-хлор-ионофорный комплекс. Бензодиазепины и Z-препараты стимулируют бензодиазепиновые рецепторы макромолекулярного комплекса, т.е. являются их агонистами. За счет аллостерического взаимодействия с бензодиазепиновыми рецепторами они повышают чувствительность ГАМКа-рецепторов к медиатору (ГАМК). Происходит более выраженное открывание хлорных каналов, увеличивается поступление ионов хлора в клетку и усиление тормозного эффекта ГАМК. Бензодиазепиновые рецепторы подразделяют на BZ, (омега 1), BZ2 (омега 2), BZ3 (омега 3) подтипы. Это деление основано на неодинаковой чувствительности к различным фармакологическим агентам, что, в свою очередь, обусловлено отмеченной выше неоднородностью ГАМКа-рецепторов (разными сочетаниями белковых субъединиц и их изоформ). Бензодиазепины активируют BZ1 и BZ2 подтипы рецепторов, Z-препараты — рецепторы BZ1. Эти различия объясняют, в частности, неодинаковый спектр их фармакологической активности. Z-препараты мало, по сравнению с бензодиазепинами, проявляют анксиолитические, противосудорожные, мышечнорасслабляющие свойства. Исходя из механизма действия бензодиазепины и Z-препараты относят в группу снотворных — агонистов бензодиазепиновых рецепторов, выделяя в ней 2 подгруппы: производные бензодиазепина и "небензодиазепиновые" агонисты бензодиазепиновых рецепторов. Упоминавшийся фармакологический антагонист бензодиазепинов — флумазенил — является антагонистом и Z-препаратов, поскольку блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет действие агонистов этих рецепторов независимо от их химического строения. Барбитураты усиливают ГАМК-ергическую передачу в ЦНС, взаимодействуя с определенным аллостерическим участком ГАМКа-рецептора. Связывание влечет увеличение среднего времени открытия хлорного канала без изменения частоты открывания. В более высокой концентрации барбитураты прямо увеличивают открывание канала (даже в отсутствие ГАМК). Кроме того, барбитураты ингибируют возбуждающие АМРА/каинатные рецепторы и нарушают высвобождение глутамата, влияя на функцию потенциал-зависимых Са2+-каналов. Многокомпонентный механизм объясняет более выраженное общее угнетающее действие барбитуратов на ЦНС, по сравнению с бензодиазепинами. Одно из направлений в процессе поиска новых лекарственных средств — использование физиологически активных эндогенных веществ. Применительно к группе снотворных средств это можно продемонстрировать на примере мелатонина. Гормон эпифиза мелатонин вызывает различные биологические эффекты, один из главных — регуляция суточного ритма, прежде всего, наступление сна. В организме мелатонин синтезируется из серотонина под влиянием фермента N-ацетилтрансферазы. Секреция его зависит от освещенности, являясь высокой ночью и низкой — днем (концентрация гормона в крови ночью в 30 раз выше). Мелатонин вызывает биологические эффекты, действуя на специфические мелатониновые рецепторы. Регуляция циркадного ритма осуществляется, главным образом, за счет стимуляции мембранных рецепторов мелатонина в ЦНС. Выделяют 2 подтипа таких рецепторов — МТ, и МТ2. Эти рецепторы связаны с G-белками, их активация приводит к снижению в клетках уровня цАМФ. Они локализуются в областях мозга, функционально связанных с регуляцией сна. Мелатонин взаимодействует также с внутриклеточными рецепторами (RZRбета-рецепторы), однако их роль в регуляции циркадного ритма не ясна. Первоначально для лечения нарушений сна мелатонин применяли в виде лекарственного средства и биологически активных добавок. В последние годы синтезированы лекарственные препараты рамелтеон и тасимелтеон, которые, подобно мелатонину, стимулируют (являются агонистами) мелатониновые рецепторы МТ, и МТ2. Эти препараты обладают большей эффективностью, чем исходный гормон, но уступают в этом отношении бензодиазепинам и Z-препаратам. Важная сфера применения мелатонина и синтетических агонистов мелатониновых рецепторов — предупреждение и лечение нарушений сна, вызванных быстрой сменой часовых поясов (джетлаг), сменным графиком работы пациента. Физиологически активными эндогенными веществами, участвующими в регуляции сна, являются орексины (гипокретины), которые были открыты на рубеже XX - XXI веков. Представляют собой 2 нейропептида, их обозначают орексин А и орексин В (гипокретин-1 и гипокретин-2). Оба синтезируются из одного прекурсора клетками латерального гипоталамуса, аксоны которых достигают многих структур мозга. К настоящему времени биологические свойства орексинов изучены достаточно подробно. В ЦНС одна из основных их функций — поддержание состояния бодрствования. Полагают, что их недостаток приводит к нарколепсии. Регулированием цикла "сон — бодрствование" роль орексинов не исчерпывается, они стимулируют аппетит, повышают базальный уровень метаболизма, участвуют в процессах формирования зависимости. Некоторые эффекты обусловлены действием нейропептидов в периферических тканях. Орексины стимулируют специфические орексиновые рецепторы. Описано 2 типа указанных рецепторов, их обозначают OX1 и ОХ2; это рецепторы, сопряженные с G-белками. Орексин А имеет большее сродство к рецептору OX1, чем к ОХ2. Сродство орексина В к обоим рецепторам приблизительно одинаково. После того, как было установлено, что орексины поддерживают состояние бодрствования стимуляцией центральных орексиновых рецепторов, возникла идея создания снотворных средств, блокирующих эти рецепторы. В начале XXI века был внедрен в медицинскую практику антагонист (блокатор) орексиновых рецепторов суворексант. Он блокирует рецепторы ОХ, и ОХ2, облегчает засыпание и поддерживает достаточную — не менее 7 ч — продолжительность сна. На структуру сна существенного влияния не оказывает. По эффективности, по предварительным данным, суворексант сопоставим с Z-препаратами, лечение может сопровождаться побочными эффектами в виде сонливости наутро после применения, диареи, кашля, головокружения. Суворексант используют в клинической практике всего несколько лет, поэтому окончательно судить о его безопасности (в том числе наркогенном потенциале, частоте возникновения побочных эффектов) преждевременно. В настоящее время клинические испытания проходят и другие антагонисты орексиновых рецепторов. В последние годы появились данные, позволившие отнести к центральным медиаторам гистамин. Обнаружено, что нейроны, способные синтезировать гистамин, находятся в задней гипоталамической области, а их аксоны распространяются в большинство отделов мозга. Полагают, что гистаминергическая система мозга участвует в поддержании его общей активности за счет стимуляции гистамином специфических гистаминовых рецепторов (описано 4 их подтипа). По-видимому, наиболее важную роль в реализации этого эффекта играют гистаминовые H1-рецепторы. Исходя из этого, продолжился поиск новых снотворных средств среди проникающих в ЦНС блокаторов указанного типа рецепторов. Длительное время (наряду с противоаллергическими свойствами) использовали снотворный эффект упоминавшегося ранее дифенгидрамина (димедрола). Однако из-за местноанестезирующего действия на слизистую ротовой полости, возможности снижения артериального давления (ганглиоблокирующее действие), а также в связи с появлением новых, более эффективных препаратов, применение его в качестве снотворного практически прекращено. В настоящее время из той же группы при инсомнии используют доксиламин. Как и дифенгидрамин, он мало влияет на структуру сна, практически не обладает наркогенным потенциалом, однако вызывает ряд атропиноподобных побочных эффектов, ограничивающих его применение. Кроме того, оба препарата имеют значительный период полуэлиминации (9-10 ч), что может привести к сонливости на следующее утро после их приема. Таким образом, в соответствии с механизмами действия применяемые в настоящее время снотворные средства могут быть систематизированы следующим образом. I. Средства, усиливающие ГАМК-ергические процессы в ЦНС. 1.Агонисты бензодиазепиновых рецепторов: а) производные бензодиазепина — нитразепам, диазепам, феназепам, флуразепам, темазепам, триазолам и др.; б) "небензодиазепиновые" агонисты бензодиазепиновых рецепторов (Z-препараты) — золпидем, зопиклон, залеплон. 2. Средства, взаимодействующие с барбитуратным участком ГАМКА-рецептора — производные барбитуровой кислоты (барбитураты). В РФ в качестве снотворных средств не применяют. За рубежом используют тамобарбитал, пентобарбитал, секобарбитал и др. II.Агонисты мелатониновых рецепторов — мелатонин, рамелтеон, тасимелтеон. III.Антагонисты орексиновых рецепторов — суворексант. IV.Антагонисты гистаминовых Н1-рецепторов — доксиламин. ЗАКЛЮЧЕНИЕ: В настоящее время существует значительное количество снотворных средств с разными механизмами действия, фармакокинетическими характеристиками, длительностью действия, не лишенных тех или иных побочных эффектов. Наиболее серьезными недостатками, выраженными в большей или меньшей степени, считают нарушение нормальной структуры сна, возможность возникновения лекарственной зависимости, развитие привыкания. Это ограничивает срок применения снотворных средств. Кроме того, отрицательной стороной некоторых снотворных является недостаточная эффективность. Поэтому поиск новых, более безопасных и эффективных снотворных препаратов продолжается. Перспективными считают исследования, направленные на создание более избирательно действующих агонистов бензодиазепиновых рецепторов (бензодиазепинов и Z-препаратов), антагонистов орексиновых и агонистов мелатониновых рецепторов. Подобные работы базируются на углубленном изучении строения рецепторов и функции соответствующих систем мозга. Кроме того, проводятся исследования по поиску снотворных средств, влияющих на иные, отличные от описанных выше, медиаторные системы в ЦНС, вовлеченные в процесс регуляции сна и бодрствования. Примером являются работы по созданию снотворных средств, влияющих на действие аденозина. Этот пуриновый нуклеозид участвует во многих физиологических процессах в организме. В ЦНС он оказывает, в частности, сомногенный эффект, играя определенную роль в регуляции глубины и продолжительности сна. Аденозин вызывает биологические эффекты, стимулируя аденозиновые рецепторы, связанные с G-белками. Считают, что сомногенный эффект аденозина реализуется при стимуляции А1- и А2А-рецепторов. Ведутся работы по созданию снотворного средства, которое, подобно аденозину, стимулирует аденозиновые рецепторы. Лекарственного препарата, внедренного в практику, пока нет, но изучается соединение YZG-331 — агонист аденозиновых рецепторов, обладающий снотворной активностью. По инициативе Всемирной ассоциации медицины сна (World Association of Sleep Medicine) с 2008 г. ежегодно в пятницу второй недели марта отмечается Всемирный день сна. Тем самым подчеркнуто значение сна для человека и необходимость его нормализации в случаях нарушения.

Авторы:

Издание: Экспериментальная и клиническая фармакология
Год издания: 2018
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2018.-N 6.-С.40-44. Библ. 13 назв.
Просмотров: 3138