Возможности химиолучевого лечения первичных местно-распространенных опухолей органов головы и шеи

Аннотация:

Представлен обзор литературы по одной из актуальных проблем онкологии — лечению нерезектабельных опухолей органов головы и шеи. Обзор посвящен современным возможностям лечения пациентов с местно-распространенными опухолями. Большинство авторов не учитывают особенности нерезектабельных опухолей. Практически отсутствуют современные данные о применении различных способов радиомодификации. Ключевые слова: нерезектабельные опухоли органов головы и шеи, лучевая терапия, плоскоклеточный рак органов головы и шеи. Рак органов головы и шеи занимает 6—7-е место по распространенности среди всех злокачественных новообразований в мире . В 90—95% случаев выявляется плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. При этом больные, как правило, трудоспособны — средний возраст составляет около 60 лет . Более 60% пациентов на момент постановки первичного диагноза имеют местно-распространенную форму заболевания, что является прогностически неблагоприятным фактором . Например, по данным А.Д. Каприна, , у 18,1% больных раком гортани диагностируется IVстадия заболевания. Общая 5-летняя выживаемость пациентов с нерезектабельными формами (IVB стадия) опухолей органов головы и шеи составляет 25% . Подход к лечению нерезектабельного плоскоклеточного рака головы и шеи является мультидисциплинарным и требует участия хирургов-онкологов, лучевых терапевтов, химиотерапевтов, психологов, специалистов по реконструктивной хирургии и пластике . Для больных с опухолями органов головы и шеи, помимо эффективности и радикальности проводимого лечения, важна возможность сохранения функции органа(ов) и внешнего вида (лицевого черепа, открытой части шеи). Одним из наиболее сложных вопросов в лечении местно-распространенных опухолей является определение возможности удаления новообразования, т.е. его резектабельность . Согласно данным литературы , значительная местная и/или регионарная распространенность опухоли в области головы и шеи, включающая прорастание в магистральные сосудисто-нервные пучки, инвазию в превертебральную фасцию или распространение в средостение за редким исключением является признаком нерезектабельности опухоли. На практике критерии нерезектабельности в каждой из клиник сильно разнятся. Возможность хирургического вмешательства определяется квалификацией медицинского персонала, уровнем технической оснащенности, диагностических возможностей и принятых тактик лечения. Проблему лечения нерезектабельных опухолей следует рассматривать как мультидисциплинарную, требующую тщательной диагностики, определения статуса операбельное™ пациента и резектабельности опухоли, выбора наиболее эффективной, индивидуальной тактики лечения каждого больного.Лучевая терапия традиционно является одним из основных методом лечения плоскоклеточного рака органов головы и шеи различных стадий. Уровень локорегионар-ного контроля при использовании этого метода составляет от 50 до 70% . Согласно рекомендациям Европейского онкологического сообщества (ESMO), при невозможности хирургического лечения опухолей головы и шеи предпочтительно проведение одновременной химиолучевой терапии . Однако в нашей стране пациентам в подобных ситуациях проводят преимущественно химиотерапию или симптоматическое лечение . Нетрадиционные режимы фракционирования позволяют учитывать и использовать радиобиологические особенности опухолей. Российскими авторами было показано преимущество измененных режимов фракционирования в лечении различных опухолей. При облучении местно-распространенных форм плоскоклеточного рака головы и шеи изменение режима фракционирования продемонстрировало высокие результаты. J. Bourhis и соавт. в 2006 г. провели метаанализ, показавший, что альтернативные режимы фракционирования улучшают результаты лечения, при этом режим гиперфракционирования демонстрировал наиболее высокие результаты. Облучение в режиме гипофракционирования позволяет подвести высокую суммарную очаговую дозу (СОД) при небольшой продолжительности лечения. Но одним из ограничивающих факторов является возрастающая токсичность лечения. В исследовании D. Saikat и соавт. изучена возможность использования режима по 5 Гр 2 раза в неделю до СОД 40 Гр при лечении неоперабельных опухолей головы и шеи. Двухлетняя общая выживаемость при этом составила 17%. Однако 27% пациентов не смогли завершить запланированный курс из-за развившейся токсичности 4-й степени. Эффективным способом уменьшения токсичности гипофракционного облучения считают разделение разовой очаговой дозы (РОД) на несколько фракций в день. В исследовании J. Соггу и соавт. СОД 14 Гр подводилась 2 раза в день в РОД 3,5 Гр в течение 2 последовательных дней; 53% пациентов имели частичный ответ опухоли, но при этом 66% больных отметили снижение качества жизни. Результаты названных исследований показывают сложность проведения облучения с использованием крупных фракций. По данным ряда авторов , применение радио-модифицирующих средств позволяет статистически значимо повысить эффективность лучевого лечения. К ним относятся как лекарственные методы (радиосенсибили-зирующая химиотерапия), так и физические методы воздействия (локальная гипертермия, магнитотерапия, лазеротерапия, аэрогенная нормобарическая гипоксия). Среди успешно зарекомендовавших методик модификации лучевого лечения числится локальная гипертермия. Сочетание лучевой терапии с гипертермией (терморадиотерапия) позволяет существенно повысить эффективность лечения, что было неоднократно продемонстрировано российскими исследователями . Магнитотерапия в свою очередь снижает токсичность излучения и при этом повышается его эффективность . Результаты исследований российских авторов в свою очередь указывают на улучшение результатов лечения рака гортани при использовании инфракрасного лазерного излучения . В целом использование радиомодифицирующих агентов и измененных режимов фракционирования в современной клинической практике встречается довольно редко. Определенный интерес представляет возможность проведения внутритканевого лучевого лечения. Например, в работе V. Rudzianskas и соавт. сравнивается применение импульсной высокомощностной брахитерапии и конформной лучевой терапии у пациентов с рецидивным нерезектабельным раком органов головы и шеи. Одно- и двухлетняя выживаемость при брахитерапии составила соответственно 74 и 67% против 51 и 32% при конформной лучевой терапии (р=0,002). При этом токсичность лечения при брахиотерапии была невысокой (р=0,001). Малая распространенность методики связана со сложностью установки источников. По мнению ряда авторов, интересным направлением в лечении злокачественных новообразований является использование плотноионизирующего излучения. В работе И.А. Гулидова по изучению возможности лечения злокачественных новообразований сочетанным гамма-нейтронным излучением 5-летняя общая выживаемость больных с местно-распространенным раком гортани после радикального курса гамма-нейтронной терапии составила 89,2%. В настоящее время одной из наиболее часто применяемых методик лечения рака органов головы и шеи является одновременная химиолучевая терапия с препаратами платины. Использование высокодозного режима введения цисплатина (100 мг/м2 каждые 3 нед) одновременно с лучевой терапией в течение длительного времени является общепринятым стандартом лечения опухолей головы и шеи. Распространенность монорежима цисплатин+лучевая терапия обусловлена эффективностью, простотой и низкой стоимостью данной методики. Еще в 2000 г. J. Pignon и соавт. опубликовали результаты большого метаанализа (MACH-NC), в котором оценили роль химиотерапии в комбинированном лечении плоскоклеточного рака органов головы и шеи. Авторы установили, что добавление химиотерапии к лучевому лечению в целом позволяет улучшить пятилетние результаты общей выживаемости на 4% (р<0,0001). По мнению исследователей, эффективность применения химиотерапии после облучения остается под вопросом. В 2009 г. данный метаанализ был дополнен и в итоге продемонстрировал 4,5% прирост 5-летней общей выживаемости при включении химиотерапии в схемы лечения (р<0,0001) и увеличение на 6,5% 5-летней выживаемости при одновременном химиолучевом лечении (р 0,0001), целесообразность индукционных режимов была поставлена под сомнение . W. Budach и соавт. в 2006 г. провели большой метаанализ, сравнив нетрадиционные режимы фракционирования (гиперфракционирование, ускоренное фракционирование) и химиолучевую терапию в лечении местно-распространенных форм рака органов головы и шеи. По мнению авторов, добавление симультанной химиотерапии при всех режимах фракционирования позволяет улучшить выживаемость на 12 мес (р 0,0001), показатель абсолютного прироста выживаемости составил до 15% за 2 года. Таким образом, показано, что конкурентная химиолучевая терапия в режимах гипер- или ускоренного фракционирования позволяет добиться лучших результатов в лечении плоскоклеточного рака органов головы и шеи. Одновременное химиолучевое лечение является агрессивной методикой с выраженной токсичностью, в ряде случаев приводящей к смертельным исходам, поэтому данный вид лечения может быть рекомендован пациентам с исходно хорошим соматическим статусом (индекс Карновского более 80 баллов) и отсутствием значимых сопутствующих заболеваний. Анализ М. Merlano и соавт. показал, что только 67% молодых и 30% пожилых пациентов могут пройти данное лечение без последствий для здоровья. В настоящее время в схемы лечения плоскоклеточного рака органов головы и шеи активно вводятся таргетные препараты, одним из наиболее перспективных препаратов является цетуксимаб. J. Bonner и соавт. представили результаты исследования, в котором сравнивались лучевая терапия и лучевая терапия в сочетании с приемом цетуксимаба (так называемая биолучевая терапия). Было показанр увеличение безрецидивной выживаемости в группе с цетуксимабом, которая составила 14,9—24,4 мес (р<0,005). Отмечено так-увеличение общей выживаемости: медиана выживаемости составила 49 мес для пациентов в группе биолучевой терапии и 29,3 мес в группе самостоятельной лучевой терапии (р=0,03). Данное исследование демонстрирует преимущество биолучевой терапии перед традиционным лечением, однако сравнения с химиолучевым лечением с цисплатином в монорежиме проведено не было. На различных фазах исследований находятся и другие моноклональные антитела: панитумумаб, залутумумаб, матузумаб, ниматузумаб . К сожалению, результаты большинства клинических исследований по применению моноклональных препаратов в лечении плоскоклеточного рака оказались неудовлетворительными . Сочетание таргетных препаратов и традиционной химио-лучевой терапии остается предметом для изучения и активно не применяется в широкой клинической практике. Применение индукционной химиотерапии (ИХТ) основано на двух основных предположениях: использование лекарственных препаратов повышает локальный контроль и приводит к ранней эрадикации системных микрометастазов. Считается, что положительный ответ опухоли на индукционные курсы является предиктором радиочувствительности, что играет важную роль в выборе тактики органосохранного лечения. Но, несмотря на высокий уровень ответов на индукционное лечение и снижение метастазирования, не было доказано его влияние на выживаемость пациентов . Как было сказано ранее, неоднозначность использования ИХТ подчеркнуло исследование MACH-NC, в котором было установлено отсутствие улучшения пятилетней общей выживаемости у больных после ИХТ по сравнению с самостоятельной лучевой терапией, хотя в 15 исследованиях была отмечена некоторая тенденция к увеличению безрецидивной выживаемости . Тем не менее введение в последние годы в схемы ИХТ препарата группы таксанов — доцетаксела наряду с препаратами платины и 5-фторурацила позволило статистически значимо улучшить результаты лечения пациентов с опухолями головы и шеи . В исследовании TAX 323 J. Vermorken и соавт. сравнили результаты применения традиционной схемы ИХТ (платина+5-фторурацил — ПФ) и индукционной полихимиотерапии вместе с таксанами (доцетаксел 75 мг/м2, цисплатин 75 мг/м2, 5-фторурацил 750 мг/м2 — ТПФ) с последующей лучевой терапией (70 Гр). Схема ТПФ достоверно улучшала безрецидивную и общую выживаемость (р=0,03). В аналогичном исследовании TAX 324 М. Posner и соавт. сравнили схему ТПФ со схемой ПФ с последующей химиолучевой (низкодозный карбоплатин) терапией до СОД 70 Гр. Были получены убедительные результаты, свидетельствующие об эффективности применения схемы ТПФ. Однако изучаемая группа была неоднородной по составу, включала пациентов как с резектабельными, так и с нерезектабельными опухолями. В 2013 г. P. Blanchard и соавт. представили метаанализ, показывающий преимущество режима ТПФ по сравнению с ПФ в лечении местно-распространенных форм плоскоклеточного рака органов головы и шеи. По данным С.О. Подвязникова и М.Ю. Бяхова , введение паклитаксела на первом этапе различных схем ПХТ позволяет добиться увеличения частоты полного клинического ответа опухоли, чаще удается провести органосохранное лечение опухолей голы и шеи. В то же время, по данным С.Б. Алиевой и соавт. , применение таксанов, несмотря на эффективность лечения, все же сопровождается увеличением частоты побочных эффектов, что требует тщательного отбора пациентов. В 2013 г. J. Ма и соавт. представили большой метаанализ применения ИХТ в 1986—2011 г. Целью авторов была оценка влияния ИХТ на общую выживаемость, ло-корегионарный контроль, отдаленное метастазирование и токсичность лечения. Итогом работы стало заключение о том, что ИХТ никак не влияет на общую выживаемость (р=0,11), но прослеживается тенденция к уменьшению числа случаев отдаленного метастазирования (р=0,05). В 2013 г. было начато исследование CONDOR [43], оценивающее возможность использования трехкомпо-нентной ИХТ с последующим одновременным химиолучевым лечением (цисплатин в высоких дозах). Однако достаточно быстро работа была приостановлена, так как было показано, что только треть пациентов после циклов трехкомпонентной ИХТ могут пройти полноценный курс химиолучевой терапии. В аналогичном европейском исследовании пациенты хотя и смогли завершить весь цикл лечения тем не менее статистически значимых различий в выживаемости пациентов, которым проводили ИХТ с химиолучевым лечением, и пациентов с одновременным химиолучевым лечением нет (р=0,9) . Как известно, химиолучевое лечение значительно токсичнее самостоятельного облучения. Следовательно, при дополнительной токсической нагрузке в виде индукционных курсов, доля пациентов, которые не смогут пройти конкурентную XЛT, увеличивается. Поскольку одновременная химиолучевая терапия является наиболее предпочтительным видом лечения, демонстрирующим максимальную эффективность , необходимо более тщательно подходить к отбору пациентов на лечение и не жертвовать возможностью пройти XЛT в пользу ИХТ. Проведение одновременной химиолучевой терапии после индукционных курсов является наиболее агрессивной тактикой лечения при нерезектабельных процессах, по мнению многих авторов , позволяющей добиться наилучших результатов локорегионарного контроля и общей выживаемости по сравнению с остальными методиками. Однако этот метод является высокотоксичным, тяжело переносится и требует тщательного отбора пациентов, мультидисциплинарного подхода к ведению больных и дальнейшего изучения. Пока вопрос о месте применения и преимуществах ИХТ остается открытым. Большинство работ, исследующих влияние ИХТ, лишь демонстрирует преимущество трехкомпонетной схемы с таксанами по сравнению с традиционным режимом ПФ. Однако прямого сравнения с одновременной химиолучевой терапией никто до сих пор не проводил. Отдельные успехи, достигнутые при применении ИХТ, и ее распространенность недостаточно подкреплены с точки зрения доказательной медицины. Введение химиопрепаратов в схемы лечения больных плоскоклеточным раком органов головы и шеи (ОГШ) неизбежно отражается на выраженности острых токсических реакций (тяжелые мукозиты, инфекционные осложнения, тошнота и рвота, нефро-, ото-, гематологическая токсичность), а также приводит к увеличению числа поздних лучевых повреждений (дисфагия, ксеростомия, пери-хондрит, отек гортани) . Основными факторами, влияющими на токсичность, являются выбор лекарственного препарата (химиотерапии), дозировка, качество планирования лучевой терапии, СОД и фракционирование . Поздняя токсичность — одна из наиболее сложно разрешимых проблем комбинированного химиолучевого лечения у пациентов с местно-распространенным плоскоклеточным раком ОГШ. Например, в исследовании SAKK 10—94 сравниваются осложнения лечения пациентов, получивших только гиперфракционный курс лучевой терапии, и пациентов, получивших гиперфракционную лучевую терапию, дополненную 2 курсами монохимиотерапии цисплатином. Анализ токсичности химиолучевого лечения показывает, что почти у 40% больных развиваются поздние лучевые повреждения. При среднем сроке наблюдения 9,7 года (от 0,4 до 15,4 года) медиана развития осложнений после лечебных мероприятий составляет 9,6 года. Основными факторами, оказывающими наибольшее влияние на развитие ранних и поздних осложнений лучевой терапии, являются степень заинтересованности лимфоколлекторов шеи (Р=0,001), возможность оперативного лечения опухоли (Р=0,04), степень потери массы тела (Р=0,003), адекватность сопроводительной терапии (Р=0,009) . Нарушение глотания — одно из наиболее тяжелых поздних осложнений лечения опухолей ОГШ. В настоящее время все специалисты в области онкологии довольно часто сталкиваются со сложной проблемой достижения эффективности лечебных мероприятий при сохранении приемлемого качества последующей жизни. A. Forastiere и соавт. пишут об увеличении частоты умеренного или выраженного нарушения речи после лечения (6% в 1-й год после лечения, 11 и 13% во 2-й и 3-й годы). В течение 1-го года после окончания одновременной химиолучевой терапии почти в 2 раза больше пациентов имеют выраженное нарушение глотания (употребление только жидкой или пюреобразной пищи) по сравнению с теми пациентами, которые прошли курс ИХТ с лучевой терапией или же только самостоятельное лучевое лечение (23, 9 и 9% соответственно). При этом у некоторых больных этих групп полностью нарушена глотательная функция (3, 0 и 0% соответственно). Однако при 2-летнем наблюдении во всех 3 группах частота глотательных нарушений является одинаковой и составляет от 14 до 16%. При анализе отдаленных последствий лечения отмечено, что серьезные осложнения (хроническая ларинге-альная или фарингеальная токсичность 3—4-й степени и/или необходимость в постановке назогастрального зонда в течение 2 лет после окончания лечения, и/или потенциально ассоциированная с осложнением лечебных мероприятий смерть пациента в течение 3 лет) наблюдаются у 43% (!) больных, прошедших лучевое или химиолучевое лечение . Наибольшее влияние на токсичность оказывает распространенная Т-стадия, пожилой возраст, расположение первичной опухоли в гортани или гортаноглотке, особенно если пациент получал химиолучевое лечение . Как известно, течение ассоциированного с вирусом папилломы человека (ВПЧ) рака ОГШ отличается от ВПЧ-негативных опухолей. Пациенты с наличием ВПЧ моложе, имеют меньший стаж курения и реже употребляют алкогольные напитки, отличается и их молекулярный профиль. Заболевание у ВПЧ-позитивных пациентов чаще диагностируется на распространенной стадии: при небольших размерах первичной опухоли (Т), как правило, имеется метастазирование в регионарные лимфоколлекторы (N) . При этом прогноз выживаемости ВПЧ-позитивных пациентов выше, чем ВПЧ-негативных . Однако эти данные подтверждены только при орофарингеальной локализации опухоли . К. Ang и соавт. разработали прогностическую шкалу оценки риска рецидивирования заболевания при раке ротоглотки. Согласно данной шкале, в прошлом курящие и не курящие ВПЧ-позитивные пациенты имеют невысокий риск развития рецидива. ВПЧ-позитивные курильщики с длительным стажем курения при этом имеют прогноз лучше, нежели ВПЧ-негативные курящие пациенты. С учетом представленных результатов огромный интерес представляет возможность деинтенсификации лечения при ВПЧ-позитивном статусе пациентов. Однако пока нет достаточной доказательной базы для широкого использования данного подхода, а большинство исследований идет в I—II фазе. В одном из таких исследований (ASCO 2013) ВПЧ-положительным пациентам, хорошо отреагировавшим на ИХ, доза лучевой терапии* была уменьшена на 20%. Лечение нерезектабельных форм плоскоклеточного рака ОГШ остается нерешенным вопросом. Поскольку оценка возможности хирургического лечения в ряде случаев является субъективной и зависит от ряда различных факторов, сравнение результатов существующих методик лечения больных нерезектабельным раком ОГШ крайне затруднено. В настоящий момент химиолучевая терапия является наиболее эффективным способом лечения опухолей головы и шеи (прежде всего местно-распространенных), однако применимость ее ограничена возрастными критериями, наличием у больных сопутствующих заболеваний, общим соматическим статусом. В схемах комбинированного лечения практически не используются средства, способные усиливать эффект за счет изменения радиобиологических свойств клеток. Применение таргетных препаратов незначительно улучшает результаты лечения. Однако высокая стоимость такой терапии делает ее практически недоступной для большинства больных.Физические средства радиомодификации оказались незаслуженно забытыми, несмотря на доказанное повышение эффективности лечения благодаря изменению чувствительности опухоли к воздействию ионизирующего излучения. Это позволяет снизить лучевую нагрузку на органы риска, снизить токсичность лечения в целом, так как уменьшение суммарной дозы компенсируется или дополняется вкладом радиомодификаторов. При использовании радиопротекторов можно непосредственно повысить очаговую дозу, так как защищенность нормальных тканей отодвигает планку предельно допустимых границ доз. Кроме того, улучшается качество жизни благодаря сохранению функциональной активности нормальных органов и тканей. К сожалению, современных исследований, посвященных данной теме, в доступной литературе практически нет. Следует отметить и небольшое число исследований, посвященных именно нерезектабельным опухолям головы и шеи, поскольку эти данные преимущественно включены в анализ лечения группы местно-распространенных новообразован и й. Таким образом, наиболее перспективными направлениями исследований по данной проблеме являются: разработка и усовершенствование методов лучевого воздействия с использованием конформных методов; разработка новых и усовершенствование применяемых методов радиомодификации; разработка новых и усовершенствование используемых методик введения химиопрепаратов; разработка новых схем сопроводительной терапии с целью снижения токсичности лечения; дальнейшее изучение роли ВПЧ и влияние на прогноз лечения.

Авторы:

Издание: Онкология
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.68-74. Библ. 57 назв.
Просмотров: 134