ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЯ АНТИТРОМБИНА ПОЗВОЛЯЕТ ПРОГНОЗИРОВАТЬ КЛИНИЧЕСКИЕ ИСХОДЫ СЕПСИСА

Аннотация:

Антитромбин (AT) является одним из ключевых факторов-регуляторов гемостаза, активность которого существенно снижается при SIRS. Цель работы: изучить возможность и целесообразность определения уровня AT в плазме крови для прогнозирования результатов лечения септических больных. Методы. У 83 больных сепсисом определяли содержание AT в начале и на пике заболевания. Проведено сравнение прогностических возможностей определения уровня AT, некоторых других показателей коагулограммы и клинических шкал оценки тяжести состояния при сепсисе. Результаты. На 5-е сут заболевания выявлены наиболее значимые предикторы неблагоприятного исхода сепсиса: уровень фибриногена (Odds ratio - 2,42 [0,92-6,33];р = 0,0722); уровень AT (Odds ratio - 26,4 [8,02 86,86]; р<0,0001). Попарное сравнение ROC-кривых фибриногена и AT в конечной точке исследования показало различие между площадями AUC (Area Under Curve), которое составило 0,337 [95%-ный ДИ 0,154-0,520] при р=0,0003, что подтвердило предположение о высокой значимости теста с AT. С точкой отсечения <61% данный тест продемонстрировал соотношение чувствительности и специфичности 79 и 88% соответственно. Вывод. Для прогнозирования тяжести течения и вероятного исхода сепсиса рекомендуется определение уровня AT в период «разгара» заболевания. Ключевые слова: антитромбин, сепсис, фибриноген. Полиорганная недостаточность, в том числе и нарушение системы свертывания крови, являются неотъемлемыми атрибутами сепсиса. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) предстает как следствие и одновременно как причина (взаимоотягощение, «порочный круг») полиорганной недостаточности. Выброс цитокинов вызывает активацию коагуляции. Повышение генерации тромбина и отложение фибрина в микроциркуляторном русле наблюдается уже в первые 3-5 ч бактериемии и эндотоксемии. Таким образом, не вызывает сомнения тесная связь системной воспалительной реакции (SIRS) и гемореологических нарушений при сепсисе. Антитромбин (AT) является одним из ключевых факторов - регуляторов системы гемостаза в норме и, возможно, при SIRS. Он определяет примерно 75% всего антикоагулянтного потенциала плазмы, реализуемого через инактивацию тромбина. AT ингибирует тромбин, образуя с ним необратимый антитромбин-тромбиновый комплекс, который затем метаболизируется в ретикулоэндотелиальной системе. Дефицит AT наблюдается при многих состояниях, сопровождающихся воспалительными процессами и ДВС-синдромом. При тяжелом сепсисе синтез AT снижается и потребление его заметно увеличивается из-за продолжающегося тромбообразования. Тем не менее эффективность заместительной терапии AT при сепсисе в рамках рандомизированного клинического исследования продемонстрировать не удалось; и в наиболее полном современном руководстве по лечению сепсиса рекомендация по введению AT отсутствует с формулировкой «недостаточно доказательств эффективности». Данное положение, впрочем, не исключает, что подобные доказательства могут быть получены в ходе дальнейших исследований. Некоторые авторы отмечают также наличие определенной связи между дефицитом AT и тяжестью течения сепсиса. Таким образом, напрашивается попытка использовать динамику AT для оценки тяжести течения септического процесса и прогнозирования исходов его лечения, что и предполагалось сделать в рамках настоящего исследования. Цель работы: изучить возможность и целесообразность определения уровня AT в плазме крови для прогнозирования результатов лечения септических больных. Общая характеристика больных и методы исследования. Проведено ретроспективное, обсервационное, когортное исследование динамики показателей синдрома системного воспалительного ответа и гемостаза у пациентов с сепсисом (табл.). В исследование включено 83 пациента, поступивших в отделения реанимации и интенсивной терапии МОНИКИ в период с 2015 по 2017 г. с установленным диагнозом сепсиса в соответствии с критериями «Сепсис III». Критерии включения: 1.Возраст 18-75 лет. 2. Первые сутки после установления диагноза сепсиса с органной дисфункцией, оцениваемой по шкале SOFA (The Sequential Organ Failure Assessment) 2 балла и более. Критерии невключения 1.Онкологические заболевания, требовавшие проведения специфической терапии (во время и после проведения химиотерапии, лучевой терапии). 2. ВИЧ-инфицированные пациенты. Критерии исключения: Серьезные хирургические осложнения, связанные с оперативным вмешательством (массивное кровотечение, геморрагический шок). Стратегия и тактика интенсивной терапии сепсиса строились в соответствии с рекомендациями SSC (Surviving Sepsis Campaign). Стартовая антибактериальная терапия включала препараты широкого спектра действия; после верификации патогена и установления чувствительности при необходимости проводили инверсию препаратов. Инфузионную терапию также проводили в соответствии с рекомендациями SSC (Surviving Sepsis Campaign). Низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах назначали всем пациентам, не имеющим признаков кровотечения. Пациентам в отделении реанимации проводили круглосуточный мониторинг витальных функций на основе Гарвардского стандарта. Лабораторные исследования включали определение уровня лейкоцитов крови, процентного содержания палочкоядерных и иных нейтрофилов, абсолютного числа лимфоцитов, тромбоцитов, общего белка плазмы крови и альбумина, уровня креатинина плазмы, С-реактивного белка (СРБ), прокальцитонина (РСТ), фибриногена, активности AT плазмы, уровня Д-димеров стандартными методами. Лабораторные данные определяли на двух фиксированных этапах: 1) момент установления диагноза сепсиса и включения в исследование, 2) 5-е сут терапии в отделении реанимации и интенсивной терапии. Исследования показателей гемостаза выполнены на анализаторе ACL ТОР 700 «Instrumentation Laboratory» (США). В зависимости от исхода заболевания ретроспективно пациенты были разделены на 2 группы: 1) с благоприятным исходом заболевания (пациенты переведены в профильное отделение), 2) умершие. Статистический анализ проведен с помощью программ Statistica 10 (Stat Soft, Inc. 2011) и MedCalc 12.5.0 (MedCalc Software). Приведена описательная статистика, по итогам которой данные, не показавшие нормального распределения, были представлены в виде медианы и межквартильных интервалов. Межгрупповая статистическая значимость определялась с помощью U-критерия Манна-Уитни. Выполнены регрессионный анализ, анализ отношения шансов и ROC-анализ с последующим сравнением наиболее информативных переменных для оценки предикторной значимости клинического исхода. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05. Результаты исследования Обследовано 83 пациента с установленным диагнозом сепсиса, из них 42 погибли (летальность 50,6%) (табл.). На рис. 1 представлено распределение пациентов в зависимости от локализации первичного очага. Диагноз сепсиса подтвержден изолятами патогенов, выделенных из крови в группе выживших в 23,6% (грамотрицательная микрофлора (гр-57%), а умерших - 35,3% (гр-68%, грибки - 3%). Как следует из результатов, представленных в табл., уже на первом этапе заметна разница между сравниваемыми группами но следующим показателям: уровню белка, фибриногена и РСТ. Однако проверка статистической значимости обнаруженных отличий методами логистической регрессии показала, что истинным отражением вероятности исхода заболевания обладают только два из них: уровень альбумина (Odds ratio - 2,6250 [1,0595-6,5038]; р=0,0371); уровень РСТ (Odds ratio - 9,2500 [2,7763-30,8184]; р=0,0003). Но и эти два показателя продемонстрировали весьма скромную прогностическую значимость в отношении летального исхода при ROC-анализе (рис. 2). Для альбумина точка отсечения оказалась < 26 г/л, а чувствительность/специфичность - 70%/53%; для РСТ и того ниже: чувствительность/специфичность - 48%/90% при точке отсечения > 16,2 нг/мл. Обращает внимание, что на данном этапе тест на альбумин обладает высокой чувствительностью, но низкой специфичностью, и, наоборот, РСТ-тест (прокальцитонин) - высокой специфичностью, но крайне низкой чувствительностью. На втором этапе набор статистически значимых предикторов изменился. Наиболее значимыми оказались: уровень фибриногена (Odds ratio - 2,42 [0,92-6,33]; р=0,0722); уровень AT (Odds ratio -26,4 [8,02-86,86]); р<0,0001. Сравнение ROC-кривых значимых предикторов представлено на рис. 3. Попарное сравнение ROC-кривых фибриногена и AT в конечной точке исследования показало различие между площадями AUC (Area Under Curve), которое составило 0,337 [95%-ный ДИ 0,154-0,520] при р=0,0003, что подтвердило предположение о высокой значимости теста с AT. С точкой отсечения < 61% данный тест продемонстрировал соотношение чувствительности и специфичности 79 и 88%. Обсуждение результатов Для оценки тяжести состояния и прогноза исхода сепсиса принято использовать показания по шкале органной дисфункции SOFA и прогноза исходов лечения - APACHE II. В данном исследовании балльная оценка состояния по шкале APACHE II на первом этапе составила 19,3, что соответствовало вероятности неблагоприятного исхода 20%. Оценка по SOFA составила на том же этапе 11 баллов, что предполагало вероятность смерти до 80%. Таким образом, налицо явное противоречие в прогнозировании результатов лечения по наиболее распространенным шкалам. По-видимому, именно вследствие вышеуказанных причин оценка по шкале SOFA используется для интегральной, дискретной по времени интерпретации органной дисфункции и оценки эффективности проводимой терапии, но не для прогнозирования исхода заболевания. Недостаточная эффективность современных методов лечения сепсиса заставляет искать новые диагностические и терапевтические стратегии. Одной из возможных диагностических стратегий является поиск биомаркеров, позволяющих надежно и в короткие сроки прогнозировать развитие заболевания. Изучили ряд кандидатных биомаркеров, ранее продемонстрировавших хоть какие-то прогностические возможности в плане оценки риска неблагоприятного исхода при сепсисе. В начале заболевания выявлены два показателя, которые имели некоторое значение для прогнозирования вероятности летального исхода - уровень альбумина и РСТ, однако их чувствительность и специфичность на данном этапе (для альбумина чувствительность/специфичность - 70%/53%; для РСТ и того ниже - 48%/90%), как и следовало ожидать, оказались недостаточными, чтобы рекомендовать их для клинического использования. Иное дело исследование показателей на втором этапе - периоде «разгара» септического процесса. Вновь два, но теперь уже совсем других показателя, продемонстрировали реальное влияние на исход заболевания: фибриноген (Odds ratio -2,42 [0,92-6,33]; р=0,0722) и AT (Odds ratio -26,4 [8,02-86,86]; р<0,0001). При сравнении указанных показателей преимущество оказалось за определением уровня AT: чувствительность/специфичность метода составили 79%/88% с точкой отсечения 61%. Различия по отношению к информативности определения уровня фибриногена оказались статистически значимы при р=0,0003. Выводы: 1. На сегодняшний день отсутствуют маркеры, позволяющие с достаточной точностью и надежностью предсказать тяжесть течения сепсиса в момент начала заболевания. 2.Спустя 5 сут после начала заболевания, на пике септического процесса, хорошие прогностические возможности демонстрирует тест с определением уровня AT в плазме крови (чувствительность/специфичность метода составили 79%/88% с точкой отсечения 61%). Преимущества по отношению к информативности определения уровня фибриногена оказались статистически значимы при р=0,0003. Полученные результаты позволяют рекомендовать определение AT в период «разгара» заболевания для прогнозирования тяжести течения и вероятного исхода сепсиса. Кроме того, полученные данные косвенно указывают на ключевую роль AT в патогенезе ДВС при сепсисе. По-видимому, имеет смысл проведение многоцентрового, рандомизированного, контролируемого исследования эффективности коррекции гемореологических нарушений при сепсисе с помощью экзогенного AT.

Авторы:

Издание: Вестник анестезиологии и реаниматологии
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.41-46. Библ. 26 назв.
Просмотров: 39