ИСПОЛЬЗОВАНИЕ БАКТЕРИОФАГОВ И ПРОБИОТИКОВ в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта

Аннотация:

Резюме. В обзорной статье представлены методологические подходы в лечении воспалительных заболеваний пародонта с использованием бактериофагов и пробиотиков. Показано их иммуномодулирующее и противовоспалительное действие, активация фагоцитоза и синтеза антител. Ключевые слова: воспалительные заболевания пародонта, гингивит, пародонтит, бактериофаги, пробиотики. Воспалительные заболевания пародонта представляют серьезную проблему для пациента и лечащего специалиста, поскольку характеризуются хроническим течением с периодическими обострениями, имеют неоднозначный прогноз, значительно ухудшают качество жизни пациентов. Гингивит представляет собой локализованное воспаление слизистой оболочки альвеолярного отростка десны, постепенно переходящее в генерализованное воспаление. Характеризуется наличием мягкого (неминерализованного) зубного налёта, частичек пищи и (редко) зубного камня. Тяжесть процесса непосредственно связана со степенью гигиены полости рта. Зачастую гингивит сочетается с кариесом в стадии пятна, локализованным в пришеечной области. Как правило, наблюдается отёчность и воспалительная инфильтрация десны, иногда с признаками пролиферации в области десневых сосочков. Отмечается высокая кровоточивость и болезненность при контакте с десной. Общее состояние больных не нарушено, кроме случаев общей интоксикации больных. При гингивите любой степени тяжести отсутствует пародонтальный карман, подвижность зубов, резорбция костной ткани альвеолярного отростка. Локализованным гингивит признают при поражении десны в области 1-2-3 зубов. При генерализованным гингивите наблюдается поражение в области всех зубов верхней и нижней челюстей. Пародонтит является следующей после гингивита стадией воспаления десны, когда процесс воспаления захватывает подлежащие ткани пародонта и характеризуется прогрессирующей деструкцией периодонта и костных структур межзубных перегородок. Этот процесс обычно проявляется к 30-40 годам. К основным признакам пародонтита относят: формирование пародонтального кармана, наличие зубного налёта со значительными отложениями наддесневого и поддесневого зубного камня, подвижность и смещение зубов, нарушение жевательной функции, тремы, травматическую артикуляцию. На рентгенографических снимках определяется деструкция ткани межзубных перегородок с разрушением кортикальных пластинок, а также очаги пятнистого остеопороза и нечёткость контуров перегородок. Пациенты ощущают общее недомогание, повышенную температуру тела, сопровождающиеся изменением картины периферической крови по типу неспецифических воспалений (лейкоцитоз, увеличенное СОЭ). В случае плохой гигиены полости рта возможен переход из локализованной формы в генерализованную форму пародонтита. Генерализованный пародонтит характеризуется неоднородностью поражения тканей пародонта, выражающейся в различной глубине пародонтальных карманов, различной степенью подвижности отдельных зубов. При этом даже в пределах одного зуба может наблюдаться неравномерная резорбция костной ткани, что в целом приводит к раннему удалению отдельных зубов и формированию травматической окклюзии. "Течение заболевания прогрессирующее, с частым обострением, абсцедированием. Абсцессы и свищи располагаются ближе к десневому краю на фоне отёчной и гиперемированной слизистой. При этом страдает общее состояние — наблюдается головная боль, температурная реакция с общим недомоганием. Это приводит больных на приём к специалисту. При активном комплексном лечении с применением хирургического вмешательства возможна стабилизация процесса с частичной регенерацией костной ткани". Исследования отечественных и зарубежных авторов доказали, что ведущим этиологическим фактором в развитии заболеваний тканей пародонта являются пародонтопатогенные бактерии. Несмотря на то что при данных патологиях преобладает смешанная анаэробная флора, видовой состав патогенов в случае их изолированного течения в пародонтальном кармане и корневом канале различается. Сочетанное пародонгальное и эндодонтическое поражение (ЭПП) характеризуется сходной патогенной анаэробной микрофлорой в пародонтальных карманах и в корневых зубных каналах, что свидетельствует о присоединении пародонтопатогенной флоры к внутриканальной инфекции. Лечение воспалительных заболеваний пародонта относится к одной из главных задач стоматологии. Современная точка зрения на данное заболевание причисляет его к числу хронических инфекционных воспалительных заболеваний. В связи с этим нормализация микрофлоры в полости рта относится к одному их важных условий терапии. Согласно данным J.Stols, в процессе воспалений число штаммов анаэробных бактерий в пародонтальных карманах может увеличиваться до 70-80% (в норме не более 20-30%). Лечение пациентов с воспалительными заболеваниями пародонта, согласно стандартного алгоритма действий, включает: подготовку и мотивацию самого пациента к предстоящему лечению, коррекцию индивидуальной и проведение профессиональной гигиены полости рта, хирургическое и медикаментозное лечение, нормализацию окклюзии. В большинстве случаев после проведения тщательной механической обработки поверхности корня, способствующей улучшению клинической картоны, выполняется местное или системное противобактериальное лечение. При этом, как показывает практика, лечебные комплексы, сочетающие различные средств медикаментозной терапии, не всегда позволяют добиться продолжительного эффекта. К тому же от лекарственной терапии могут возникнуть осложнения. Пациентам с воспалительными заболеваниями полости рта традиционно проводится профессиональная гигиена, местное воздействие антисептическими и противовоспалительными средствами, назначается антибактериальная терапия. В настоящее время существуют несколько методик лечения воспалительных заболеваний полости рта: медикаментозная (лекарственная) терапия, "аппаратный" метод, фотодинамическая терапия. Устранение патогенной микробной флоры проводится при удалении зубных отложений с помощью пневмоабразивных систем или с помощью ультразвуковой обработки (аппарат "Кавитрон", "Ультрастом"). Данный метод является достаточно травматичным для твердых тканей зуба и слизистой оболочки десны. Использование ультразвуковых аппаратов Vector Paro, Vector Scaler, PerioScan является более эффективным и менее травматическим способом. Уже через 2-3 процедуры у пациентов отмечается уменьшение негативных постпроцедурных ощущений в полости рта и воспалительных явлений в тканях пародонта. Далее можно приступать к проведению местной антисептической и противовоспалительной терапии. В острый период воспаления механическая обработка зубных отложений не рекомендуется. К ней следует прибегать после медикаментозной терапии. В пародонтологической практике широко применяются антисептические и антибактериальные препараты, которые могут быть использованы на стоматологическом приеме и в индивидуальном уходе за полостью рта. В отечественной стоматологии для проведения антисептической обработки пародонтальных карманов и раневых поверхностей чаще всего применяют 0,05% и 0,2% растворы хлоргексидина биглюконата, 3% раствор перекиси водорода. За рубежом, как правило, применяют 0,5% бетадин, 0,5% хлорамин и 0,2% хлоргексидин в виде раствора и геля. Данные препараты широкого антисептического спектра действия эффективны в части большего числа микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибы). На дому пациентам чаще всего рекомендуют самостоятельные полоскания 0,05% раствором хлоргексидина. Также в стоматологической практике широко применяются лекарственные препараты с иммобилизацией антибиотиков на различных биоиолимерных матрицах, с помощью которых обеспечивается постепенное и равномерное высвобождение антибиотика в окружающую среду в течение длительного времени. К числу таких препаратов относят биологически активный криогель, адгезивные биополимерные пленки "Диплен-Дента" для местного применения. Комбинированное применение препаратов показывает наибольшую эффективность лечения в сравнении с монотерапией. Например, совместное применение геля "Метрогил Дента" и препарата "Виферон" или пористой гидроксиапатитной керамики и антибактериального препарата ("Метрогил Дента" + линкомицин) показали снижение микробной флоры, пародонтальных индексов и существенное увеличение периода ремиссии. Золотым стандартом среди анаэробицидных препаратов является метронидазол, особенно в сочетании с хлоргексидином. Гель для десен "Метрогил Дента" является единственным препаратом, содержащим в готовом виде метронидазол 1% и хлоргексидин 0,25% в стабильных концентрациях. В литературе описано эндолимфатическое введение лекарственных препаратов, в том числе антибиотиков. Применение метода эндолимфатической лекарственной терапии показало высокую эффективность в улучшении реологии лимфы и обмена веществ в интерстиции. Такая терапия уменьшает токсическое действие препарата на другие органы и ткани и способствует более избирательному и длительному действию на очаг воспаления и патологические микроорганизмы. Эффективность лечения воспалительных заболеваний полости рта возможно повысить с помощью различных электро- и физиотерапевтических методов, включая "электрофорез с 10% раствором глюконата кальция, 3% раствором сульфата цинка, 2-5% раствором йодида калия, 2% раствором трипсина". Методики дарсонвализации, флюктуофореза, флюктуоризации, диадинамофореза, УФО, ультразвуковой терапии, аэрозольтерапии, гидромассажа антисептиками, плазменным потоком аргона, анод-гальванизации, УВЧ-терапии, вакуум-терапии активно используются для повышения эффективности и ускорения лечения. В качестве эффекта иных методов лечения используется озонотерапия с помощью аппаратов HealOzone, OzonyMed, Prozone и лазерная терапия с помощью гидрокинетической установки "Waterlase MD", диодных лазеров Twiiite от BIOLASE Technology, "Снаг". Терапевтические манипуляции с помощью данных методик возможны при наличии пародонтальных карманов. При применении методики на ранней стадии воспалительного процесса достаточно одного лазерного воздействия. Для лечения тяжелых форм заболевания требуется проведение 2-3 процедур, с периодичностью один раз в неделю. Назначение антибиотиков и других антимикробных препаратов может часто сопровождаться нарушениями нормальной микрофлоры, а также привести к формированию иммунодефицитных состояний и аллергизации. Для предотвращения перехода заболевания в хроническую форму необходимо проведение идентификации возбудителя для назначения адекватной этиотропной терапии. Применение медикаментозных препаратов не всегда приводит к гибели лекарственно-устойчивых форм возбудителей, к тому же может сопровождаться нарушением нормального микробиоценоза открытых полостей организма пациента и активизацией эндогенной условно-патогенной микрофлоры. Причиной многих хронических патологических процессов также являются бактериальные биопленки полимикробной природы, в состав которых входят устойчивые к антимикробными препаратам формы микроорганизмов. В последнее время появилось перспективное направление по внедрению с профилактической и лечебной целью в стоматологическую практику методов биотерапии с помощью фагопрепаратов. Бактериофаги — это вирусы, избирательно поражающие бактериальные клетки. Они, так же как и антибиотики, непосредственно воздействуют на микроорганизмы. Однако, в отличие от антибиотиков, бактериофаги обладают высокой специфичностью к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам, селективно лизируют только специфические бактерии. На сегодняшний день активно проводятся мероприятия по созданию отечественной коллекции бактериофагов. Определены бактериофаги, обладающие способностью избирательно лизировать бактериальные клетки: Enterococcus feacalis, Helicobacter pylori, Burkholderia cepacia, Clostridium difficili. Препараты бактериофагов для местного и внутреннего применения выпускаются в виде стерильных фильтратов бактериальных фаголмзатов. Могут использоваться с целью санации слизистых и ран, орошения полости матки, мочевого пузыря, уха, придаточных пазух носа, конъюнктивы глаза, вводятся в дренированные брюшную и плевральную полости, в полости абсцессов после септической обработки. Бактериофаги мгновенно проникают в кровь и лимфу, выводятся из организма с мочой. Механизм действия бактериофагов заключается в способности фаговых вирионов в процессе диффузии проникать в слизистую оболочку, кровь или тканевую жидкость при контакте с бактериальными клетками и прикрепляться к их поверхности. При этом между специфическим рецепторным участком и вирионом адсорбции фага устанавливается необратимая связь: фаговая ДНК/РНК проникает в цитоплазму бактериальной клетки и блокирует синтез ее белков. "После репликации и сборки зрелых вирионов происходит лизис клеточной стенки изнутри с выходом во внешнюю среду 60-70 вирионов". Система фаголизиса основана на прохождении в специфический момент времени последовательного ферментативного гидролиза цитоплазматической мембраны. Гидрофобный мембранный белок-холин за счет разрушения цитоплазматической мембраны открывает доступ к клеточной стенке другого фермента, связанного с фаг-ассициированным лизином. Репродуктивные циклы специфических бактериофагов и их накопление в месте воспаления являются основой фаготерапии. Данное свойство отличает их от этиотропных химиотерапевтических средств, обладающих широким антимикробным действием и зачастую затрагивающих нормальную микрофлору организма хозяина. В медицинской практике применение лечебных бактериофагов проводится в широком диапазоне способов введения: аппликационно,перорально, интравагинально, подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно. Также эффективно использование препаратов бактериофагов в виде клизм, аэрозолей; введение в полость легких, в перикард и т.д. Эффективность фаготерапии показана при лечении дисбактериозов кишечника, вагинозов у женщин, гнойных поражений кожи, ЛОР-органов, опорно-двигательного аппарата, респираторных и урогенитальных органов, в хирургических отделениях для ингибирования госпитальных штаммов P. aeruginosa и S. Typhimurium. Для борьбы с патогенами полости рта, с доказанной ролью в развитии воспалительных заболеваний полости рта при участии российских микробиологов, используется препарат "Фагодент", зарегистрированный в 2013 г. как профилактическое средство. Применение препарата "Фагодент" при хроническом гингивите и хроническом генерализованном пародонтите, а также в качестве профилактического средства в комплексном лечении хронического рецидивирующего афтозного стоматита существенно улучшало качество лечения, ускоряло купирование воспалительных процессов, сокращало сроки репарации. Применение средства "Фагодент" в комплексном лечении плоского лишая существенно не повлияло на течение заболевания. Бактериофаги благодаря своим лечебным свойствам, отсутствию противопоказаний, совместимостью с другими лекарственными препаратами, безопасностью могут быть отнесены к средствам этиотропной терапии. Бактериофаги не противопоказаны беременным, новорожденным и детям первого года жизни. Еще одним прорывом при борьбе с инфекцией является внедрение пробиотиков в клиническую практику. К пробиотикам относят пищевые ингредиенты, в состав которых входят живые микроорганизмы, оказывающие положительное влияние на состояние здоровья организма-хозяина при использовании в адекватном количестве. Если процесс воспаления в тканях пародонта связан с наличием бактерий: P. gingivalis, A. actinomycetemcomitans, Т. forsythia, Т. denticola и Eikenella corrodens, то признаком здоровых тканей пародонта является наличие Streptococcus oralis и Streptococcus uberis, которые подавляют рост болезнетворных бактерий. Установлено, что при отсутствии в пародонте микрорганизмов Streptococcus oralis и Streptococcus uberis постепенно развивается пародонтит. В связи с этим указанные штаммы бактерий стали использовать в качестве пробиотиков. Механизм действия пробиотиков включает 3 основных процесса: 1) нормализацию микрофлоры полости рта посредством ингибирования адгезии и инвазии патогенных бактерий к слизистой оболочке; 2) изменение среды в ротовой полости за счет снижения рН; 3) модуляцию местного и системного иммунитета. К возможным путям воздействия пробиотиков в полости рта относятся: 1) выработка противомикробных веществ (органические кислоты, перекись водорода, бактериоцины); 2) конкурентность с патогенными микроорганизмами за участки прикрепления к слизистой оболочке; 3) изменение параметров среды полости рта путем изменения рН и/или окислительно-восстановительного потенциала, способствующего снижению жизнеспособности патогенных микроорганизмов; 4) стимулирование неспецифического иммунитета и модификация гуморального и клеточного иммунного ответа. Для усиления положительного эффекта воздействия нередко используют комбинацию пробиотических штаммов. В России впервые способ лечения заболеваний пародонта с помощью препарата, содержащего ацидофильные лактобактерии (Lactobacillus acidophilus), был предложен в 1994 году. Данный препарат представлял лиофильно высушенную и уплотненную в таблетки микробную массу живых ацидофильных лактобактерий (1 доза = 1х10 в 7степени КОЕ). Позже с целью лечения пародонтита стали применять таблетированный препарат, состоящий из бифидум бифидобактерий Bifidobacterium bifidum и ацидофильных лактобактерий (1 доза = 1х10 в 7 КОЕ). Понятие "Эубиотик" введено для обозначения комплексных биопрепаратов, состоящих из бифидум бифидобактерий (штаммы Bifidobacterium bifidum № 1), ацидофильных лактобактерий (3 штамма Lactobacillus acidophilus), ацидофильных лактобактерий (штаммы L. plantarum и L. fermentum) и лактобактерий вместе с бифидобактериями и энтерококками. Наряду с пероральным применением был апробирован способ лечения пародонтита взвесью препарата из ацидофильных лактобактерий (штаммы L. plantarum и L. fermentum). Содержимое ампулы рекомендовалось разводить в 1 мл дистиллированной воды, полученный раствор с помощью ватных турунд ежедневно вводить на 30 мин в пародонтальные карманы в течение 4 недель. P.Krasse и соавт. (2005) для лечения гингивита была предложена жевательная резинка, содержащая пробиотики. На 59 пациентах с гингивитом средней степени тяжести было доказано, что при разжевывании 2 раза в день в течение 14 дней жевательной резинки, в состав которой входили L. reuteri в концентрации 1x10 в 8 степени КОЕ, у всех пациентов значительное улучшились клинические показатели пародонтальных тканей. При участии 72 добровольцев было установлено, что полоскание полости рта днем и вечером (после чистки зубов) раствором пробиотика из штаммов Weissella cibaria (по 15 мл) приводило к уменьшению на 20% зубного налета. Авторами был сделан вывод о том, что бактерии Weissella cibaria угнетают формирование микробных сообществ. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что проибиотики оказывают свое лечебное свойство не только посредством местного применения, но и per os. Так, после приема пробиотиков внутрь у лабораторных животных было отмечено снижение количества Aggregatebacter actinomycetum comitans. По результатам исследований TMatsuoka и соавт. (2006), назначение 5 раз в день, общим курсом 8 недель, таблеток с модифицированными штаммами Lactobacillus salivaris Т1-2711 позволило уменьшить кариозный процесс и кровоточивость десен у пациентов с пародонтитом. Наряду с указанными признаками наблюдалось уменьшение количества бактерий Porphyromonas gingivalis в ротовой полости. Результаты исследования по изучению влияния бактерий Lactobacillus brevis и Lactobacillus reutri на активацию лейкоцитарных медиаторов воспаления у больных с гингвитом, проведенные D.Riccia и соавт. (2007) и M.Keller и соавт. (2011), показали снижение уровня провоспалительных цитокинов в десневой жидкости и исчезновение клинических симптомов гингивита. Экспериментальные исследования на собаках, проведенные W. Teughels и соавт. в 2007 году, показали эффективность применения пробиотиков при воспалении пародонта. В искусственно созданные пародонтальные карманы лабораторным животным вводили стрептококки S. sanguis КТН-4, S. salivarius TOVE и S. mitis BMS. По истечении 4 недель наблюдалось снижение кровоточивости десен и количества аэробных бактерий Campylobacter rectus, а также переколонизация стрептококками пародонтальных карманов. Российскими исследователями предложена схема создания временного искусственного микробиоценоза для комплексного лечения воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта, вызванных патогенными и условно-патогенными микроорганизмами с помощью штаммов Lactobacillus acidophilus. Способ доставки штаммов Lactobacillus, иммобилизованных на коллагене, к тканям пародонта защищен патентом №2240771 от 29.10.03. Предложенный способ обеспечивает срок ремиссии от 6 до 9 месяев. Применение в виде аппликаций препарата бактериофага с лактобактериями (штаммы Lactobacillus casei subps. Rhamnosus) и бифидобактериями (штаммы Bifidobacterium longum, Bifidobacterium bifidum) в концентрации не менее 10 в 8-10 в 9 степени КОЭ/мл или употребление молочнокислых продуктов, содержащих лактобактерии, показало уменьшение количества стафилоккокков и кишечной палочки в полости рта до уровня нормы и увеличение концентрации лактофлоры. Лечение хронического пародонтита средней и тяжелой степени тяжести пробиотиком на основе штаммов Bacillus subtilis также показало хорошие результаты. Использование лечебного геля, состоящего из иммуномодулятора и эубиотика (штаммы Bacillus cereusl.), способствовало элиминации энтеропатогенных бактерий Е. coli. Staphylococcus aureus, Proteus в плости рта пациентов с гингивитом средней степени тяжести. В 2010 г. Г.С.Пашковой предложен способ лечения пациентов с пародонтитом с помощью перорального препарата на основе Bifidobacterium bifidum №1 (20 доз в сутки курсом 15 дней). В результате исследования установлено, что пробиотикотерапия в комплексном лечении хронического пародонтита средней степени тяжести является эффективным методом лечения и может служить альтернативой антибактериальной терапии. Известны данные по использованию пробиотиков в лечении мукозитов и периимплантитов. Лечение микозов слизистой оболочки полости рта у пожилых пациентов, вызванных Candida ablicans, показало снижение количества Candida spp. и нормализацию функции слюноотделения. Для лечения кандида-ассоциированного пародонтита разработана схема лечения, включающая комплексное использование антисептиков и пробиотиков штаммов L. acidophilus, L. plantarum, L.fermentum и Bifidobacterium bifidum №1. Krasse с соавт. в результате оценки эффекта I. reuteri в отношении гингивита установлено, что после употребления в течение 14 дней пробиотика в составе жевательной резинки в полости рта пациентов с гингивитом средней степени тяжести появились колонии L. reuteri и уменьшился индекс налета. Точные механизмы действия L. reuteri пока не установлены. Вместе с тем известно, что: 1) I. reuteri вырабатывают два бактериоцина: реутерин и реутерициклин, подавляющие рост широкого спектра патогенных микроогранизмов; 2) L. reuteri обладает выраженной способностью адгезии к тканям организма, конкурируя в этом с патогенными бактериями; 3) воздействие L. reuteri на слизистую оболочку кишечника способствует подавлению секреции цитокинов, что может также оказывать прямое и опосредованное положительное влияние этих бактерий на пациентов с заболеваниями периодонта. Противовоспалительное влияние L. brevis у пациентов с хроническим периодонтитом изучали Riccia с соавт. Рассасывание пастилок с L. brevis в течение 4 дней способствовало улучшению клинических показателей (индекс налета, индекс гингивита, кровоточивость при зондировании) у всех пациентов. При этом наблюдалось существенное снижение уровня простагландина Е2 (ПГЕ2) и матрикса металлопротеиназы (ММПз). Авторами сделано предположение о том, что противовоспалительный эффект L. brevis может быть связан с их способностью предотвращать выработку оксида азота, а выделение ПГЕ2 и активация ММПз индуцируется оксидом азота. При ферментации молока L helveticus образуются короткие пептиды, оказывающие непосредственное влияние на остеобласты посредством увеличения их активности при формировании кости. Благодаря этим биоактивным пептидам снижается скорость резорбции кости при периодонтите. В работе Shimazaki с соавт. приведен анализ эпидемиологических данных по оценке взаимосвязи между состоянием периодонта и употреблением молочных продуктов в виде сыра, молока, йогурта. У лиц, регулярно употреблявших йогурт или молочнокислые продукты, глубина пародонтальных карманов и степень потери прикрепления была значительно меньше, чем у лиц, которые редко употребляли молочные продукты. В случаях потребления сыра или молока подобные эффекты отсутствовали. Швейцарской компанией Sunstar налажено производство и продажа специально разработанных пробиотиков, предназначенных для борьбы с заболеваниями периодонта. Налажен выпуск жевательной резинки "Periobalance", состоящей из комбинации 2 штаммов L. reuteri, характеризующихся синергетическими свойствами при борьбе с кариесогенными бактериями и периодонтопатогенами. Каждая подушечка содержит не менее 2х10 живых клеток L. reuteri Prodentis. Жевательные подушечки рекомендуется разжевывать после еды и вечером посте чистки зубов, позволяя пробиотику равномерно распределиться в ротовой полости и прикрепиться на поверхностях зубов. Выводы об эффективности пробиотика планируется опубликовать после оценки отдаленных результатов использования данного продукта. Таким образом, роль микробного фактора в этиологии заболеваний пародонта несомненна Оценить роль каждого вида микроорганизмов при воспалении в тканях пародонта очень сложно. Образование "биопленки" и заселение патогенов в пародонтальные ткани является многогранным процессом. Микроорганизмы "биопленки" связаны сложными взаимоотношениями. Применение бактериофагов и пробиотиков стало парадигмой лечебного и профилактического направления в стоматологии при терапии воспалительных заболеваний пародонта и полости рта. Анализ литературы показывает, что внедрение бактериофагов и пробиотиков в стоматологическую практику еще не получило достаточно широкого распространения ввиду отсутствия целевых рандомизированных исследований.

Авторы:

Издание: Институт стоматологии
Год издания: 2018
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2018.-N 1.-С.84-87. Библ. 70 назв.
Просмотров: 1768