Современные тенденции диагностического поиска и терапии полипозного риносинусита

Аннотация:

Причины развития полипозного риносинусита (ПРС) до настоящего времени не установлены. Гетерогенность течения хронического риносинусита с полипами может быть объяснена различными молекулярными и клеточными путями, которые приводят к воспалению слизистой оболочки с дальнейшим ее ремоделированием. Рецидив полипозного процесса отмечается в 60—70% случаев в течение 18 мес после проведенной операции в объеме функциональной эндоскопической синус-хирургии околоносовых пазух. Сегодня ведется поиск принципиально новых методов таргетной терапии, обладаюшей целенаправленным воздействием на конкретный биологический субстрат. Основной сложностью при подборе таргетных препаратов является определение у конкретного пациента ключевого биомаркера на молекулярном уровне, блокировка которого приведет к регрессу патологических изменений. В настояший момент в процессе разработки и внедрения в клиническую практику находятся моноклональные антитела к интерлейкину (IL)-5, IL-13, иммуноглобулину (lg) Е, а-цепи рецептора IL-4, трансмембранный рецептор Siglec-8, дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)-энзим к фактору транскрипции GATA-3. Ключевые слова: хронический полипозный риносинусит, энлотипы, моноклональные антитела, интерлейкины, бронхиальная астма. Термин «хронический риносинусит» (ХРС) употребляется для обозначения целой группы патологических состояний, возникающих по разным причинам и отличающихся многообразием последовательности механизма развития воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. В зависимости от присутствия или отсутствия полипов ХРС подразделяется на 2 группы: ХРС без полипов (CRSsNP) и ХРС с полипами (CRSwNP). Современные схемы лечения риносинусита базируются на основе этой фенотипической классификации, причем 38—51% пациентов остаются рефрактерными к стандартной терапии. Оперативное лечение при CRSwNP зачастую не приводит к полному регрессу клинических симптомов, включая снижение обоняния, и не гарантирует отсутствия рецидива. Несмотря на огромные успехи, достигнутые в последние десятилетия в разных областях медицины, причины развития полипозного риносинусита (ПРС) до сих пор не установлены. Гетерогенность проявлений CRSwNP может быть объяснена различными молекулярными и клеточными путями, которые приводят к воспалению слизистой оболочки с дальнейшим ее ремоделированием. В настоящий момент при обсуждении лечебно-диагностического алгоритма при ряде заболеваний все чаще используют термины «фенотип» и «эндотип». Фенотип — клинические проявления патологического процесса, эндотип — патогенетический механизм, лежащий в основе патологического процесса. В рамках рассматриваемой проблемы эндотипирование по сравнению с фенотипированием обеспечивает более комплексный подход к обозначению различных вариантов ПРС, поскольку акцентирует внимание на патофизиологических изменениях. Последние в свою очередь оказывают влияние на развитие тех или иных симптомов заболевания, что в дальнейшем определяет терапевтические возможности для подбора персонализированного лечения. В составе полипозной ткани встречаются Т-лимфоциты, В-лимфоциты (плазмобласты, плазматические клетки и клетки памяти), эпителиоциты, гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), другие миелоидные клетки (моноциты, макрофаги), резидентные клетки (тучные и дендритные) и лимфоидные клетки врожденного иммунитета (ILC). Клетки реализуют свой провоспалительный потенциал посредством продукции факторов воспаления и межклеточной кооперации, соотношение которых у разных пациентов значительно варьируется, а функции и конкретная роль в патогенезе развития CRSwNP до конца не выяснены. В процессе развития патологического процесса «наивные» Т-лимфоциты дифференцируются в несколько субпопуляций. На сегодня описаны Thl, Th2, Th9, Th17, Th22 и регуляторные Т-клетки. Субпопуляции Т-лимфоцитов определяют в зависимости от продуцируемого ими набора цитокинов и экспрессируемых транскрипционных факторов. В частности, Th1 синтезируют у-интерферон (IFN-y) и экспрессируют транскрипционный фактор T-bet; Th2 выделяют интерлейкин (IL)-4, IL-5 и IL-13 и транскрипционный фактор GATA-3; Th9 продуцируют IL-10, а также IL-9 — ключевую молекулу, влияющую на дифференцировку Th17 и регуляторные Т-клетки (T-reg); Th17 вырабатывают IL-17, IL-22 и транскрипционный фактор ROR (retinoid-related orphan receptor). Что же касается субпопуляции Th22, то ее характерной особенностью наряду с продукцией IL-22 является как наличие транскрипционного фактора AHR (aryl hydrocarbon receptor) и определенных рецепторов хемокинов (CCR10, CCR6, CCR4), так и отсутствие способности к синтезу IL-17 и IFN-y. Для регуляторных Т-лимфоцитов специфическими признаками служат экспрессия транскрипционного фактора FOXP3 и синтез трансформирующего фактора роста бета (TGF-бета) и IL-10, при помощи которых они модулируют воспалительный процесс, подавляя эффекторные клетки. Перечисленные выше субпопуляции Т-лимфоцитов представляют интерес для разработки терапии, направленной на усиление или подавление деятельности конкретной клеточной линии и секретируемых клетками молекул в целях снижения интенсивности прогрессирования ПРС. Распространенная ранее классификация CRSwNP по поляризации иммунного ответа в сторону Th1- или Th2-лимфоцитов в настоящее время утратила свое практическое значение. При тщательном изучении этой классификации было выявлено множество комбинаций клеточного состава полипозной ткани, в том числе смешанного характера, когда одновременно в составе одного полипа существуют Th1 и Th2, Th17 и другие лимфоциты, что указывает на разнонаправленность течения иммунного ответа. Кроме этого, при эозинофильном воспалении Тh2-типа обнаруживают биологические маркеры нейтрофилов в виде миелопероксидазы и IL-8. На основании выявленных фактов был сделан вывод: простая классификация по поляризации иммунного ответа не способна объяснить все существующие варианты течения патологического процесса и соответственно оказать помощь в определении тактики подбора терапии. В соответствии с международными согласительными документами и клиническими рекомендациями к лечению ПРС следует исходно подходить с терапевтических позиций. Топическая кортикостероидная терапия, как и системная, имеет высший уровень доказательности и клинических рекомендаций. В зависимости от степени распространенности патологического процесса и ряда иных причин тактика лечения может быть только консервативной, только хирургической или комбинированной (хирургическое лечение + консервативная терапия). Тем не менее, поданнымА. DeConde и соавт. (2016г.), рецидив полипозного процесса отмечается в 60—70% случаев в течение 18 мес после проведенной операции в объеме функциональной эндоскопической синус-хирургии околоносовых пазух. В настоящее время ведется поиск принципиально новых методов таргетной терапии, обладающей целенаправленным воздействием на конкретный биологический субстрат (определенные рецепторы или другие клеточные мишени, конкретные цитокины и т.д.). В отличие от традиционной таргетная терапия, ввиду своей высокой специфичности, позволяет более точно модулировать воспалительный процесс в каждом конкретном случае. В современных условиях по всему миру проводится большое количество клинических испытаний различных видов таргетной терапии, направленной на борьбу с разными заболеваниями, в том числе и ПРС. Основной сложностью при подборе таргетных препаратов является определение у конкретного пациента ключевого биомаркера на молекулярном уровне, блокировка которого приведет к регрессу патологического процесса. Для этих целей и разрабатываются различные схемы диагностических тестов. С их помощью определяют конкретные эндотипы ПРС, а затем подбирают соответствующие лекарственные средства. В зависимости от преобладания иммунных клеток в полипозной ткани выделяют преимущественно эозинофильное или нейтрофильное воспаление. При этом тканевая эозинофилия, чаще всего характеризующаяся Th2-поляризацией иммунного ответа, не является показателем наличия у пациента гиперчувствительности к каким-либо аллергенам. Аллергический ринит встречается при эозинофильном CRSwNP лишь в 44,3% случаев. Эозинофилы обладают цитотоксическими свойствами, участвуют одновременно в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета, экспрессируют более 30 цитокинов и хемокинов. Интенсивность выделения основного белка эозинофилов (major basic protein, МВР) коррелирует с повреждением эпителия слизистой оболочки. Эозинофильной инфильтрации полипозной ткани также способствует синтезируемый тучными клетками через IgE-опосредованный сигнал и фибробластами в ответ на IL-4 и IL-13 белок периостин. Последний представляет собой протеин внеклеточного матрикса, способствующий ремоделированию ткани при хроническом воспалительном процессе. Повышение уровня периостина сыворотки коррелирует со степенью тяжести пациентов с эозинофильным ПРС, поскольку белок является достаточно чувствительным биомаркером неблагоприятного прогноза течения заболевания. Активированные эозинофилы образуют так называемые внеклеточные ДНК-ловушки эозинофилов (eosinophil extracellular traps, EETs) путем выбрасывания во внеклеточное пространство сетеподобных структур, состоящих из образованных в результате перекисного окисления липидов остатков ядерной ДНК в комплексе с эозинофильным секретом вязкой консистенции. При этом белки гранул эозинофилов остаются внутри. Благодаря клейкой поверхности ДНК-ловушки способны захватывать интактные гранулы эозинофилов, связывать и убивать такие микроорганизмы, как S. aureus, S. epidermidis и Е. coli, осуществляя, таким образом, барьерную функцию. При CRSwNP внеклеточные ловушки эозинофилов существуют в субэпителиальном слое слизистой оболочки, преимущественно на участках с дефектами эпителия, для защиты от инфекции. В образовании этих ловушек участвует до 60% эозинофилов. Присутствие IL-5, периостина и колоний S. aureus индуцирует этот процесс. Под воздействием тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) золотистый стафилококк захватывается и уничтожается эозино-фильными внеклеточными ловушками (EETs). Роль гранул белков эозинофилов в образовании этих ловушек до настоящего момента не определена, поэтому требует дальнейшего изучения. Сегодня ведется поиск методов сдерживания прогрессирования эозинофильного воспаления. По сравнению с нейтрофильным эозинофильный полипозный процесс лучше поддается лечению кортикостероидами, однако этот метод позволяет лишь на некоторое время предотвратить развитие рецидива. Перспективным при эозинофильном CRSwNP может быть воздействие на трансмембранный рецептор Siglec-8, который экспрессируется на поверхности эозинофилов, базофилов и тучных клеток и относится к иммуноглобулиноподобным лектинам, связывающим сиаловые кислоты. Связывание этого рецептора с синтетическим лигандом вызывает активацию митоген-активированных протеинкиназ в эозинофилах, праймированных цитокинами, что приводит к их апоптозу. В тучных клетках воздействие на Siglec-8 ингибирует их дегрануляцию и выделение гистамина и простагландина D2, блокируя FcэпсилонRI-рецептор. Следует отметить, что в ближайшем будущем планируются клинические испытания для изучения фармакологического воздействия на этот рецептор при ПРС. В качестве контроля интенсивности эозинофильного воспаления при полипозном процессе применяют также таргетную анти-IL-5-терапию. Ряд исследователей отмечают ведущую роль IL-5 в патофизиологии CRSwNP, экспрессия рецепторов к которому у человека представлена только на эозинофилах и базофилах. Установлено, что IL-5 стимулирует пролиферацию, созревание и миграцию эозинофилов из крови в слизистую оболочку околоносовых пазух, ингибирует их апоптоз, праймирует и стимулирует их антителонезависимую дегрануляцию. В 2016 г. P. Tomassen и соавт. предложили распределить всех пациентов с хроническим риносинуситом на группы с IL-5-положительным или Неотрицательным профилем, которые в свою очередь подразделялись на ряд кластеров по уровню IgE к энтеротоксинам S. aureus, нейтрофильного маркера миелопероксидазы, цитокинов Th17 и Th22, IL-6, IL-8, IL-17, IL-22 и эозинофильного катионного протеина. Всего были выделены 10 подгрупп разных эндотипов пациентов, при этом прослеживались регионарные особенности в зависимости от места проживания обследуемых. Практическое применение идеи зарубежных ученых весьма затруднено в связи с предложенной ими довольно громоздкой и сложной классификацией. Данная концепция требует дальнейших исследований с дополнительным детальным анализом каждого кластера. В настоящий момент проводятся клинические испытания применения гуманизированных моноклональных антител к свободному IL-5 сыворотки при CRSwNP препаратами реслизумаб (Reslizumab) и меполизумаб (Mepolizumab), уже продемонстрировавшими позитивную динамику. Так, терапия реслизумабом и меполизумабом способствует уменьшению объема полипозной ткани, эозинофилии крови и концентрации эозинофильного катионного протеина в назальной слизи. У некоторых пациентов наблюдается устойчивый эффект прекращения роста полипов в течение года. Положительный результат был получен независимо от уровня TL-5 в назальной слизи, поэтому ведется поиск предиктора для назначения апти-IL-5-терапин. Новое моноклональное антитело к а-субъединице рецептора IL-5 на эозинофилах и базофилах — бенрализумаб (Benralizumab) проходит клинические испытания при эозинофильной бронхиальной астме. Препарат, связываясь с рецептором, конкурентно ингибирует эффект IL-5 и одновременно индуцирует апоптоз эозинофилов и базофилов. У пациентов наблюдается снижение количества эозинофилов в слизистой дыхательных путей, мокроте, периферической крови. Полученные результаты позволяют предполагать, что бенрализумаб может оказаться эффективным и при определенных эндотипах ПРС. Однако прежде необходимо провести клинические исследования. Ключевыми цитокинами Тh2-ответа являются также IL-4 и IL-13, имеющие взаимоусиливающий эффект. Они способствуют дифференцировке Th2-лимфоцитов из «наивных» Th0-лимфоцитов, активируют синтез местных иммуноглобулинов, преимущественно класса Е, В-лимфоцитами. Эти 2 цитокина имеют общую альфа-цепь рецептора IL-4. К тому же IL-13 имеет собственную специфичную рецепторную субъединицу, после связывания с которой он вступает во взаимодействие с альфа-цепью IL-4, отвечающей за проведение сигнала. В настоящее время при CRSwNP также проводятся клинические испытания дупилумаба (Dupilumab), представляющего собой моноклональное человеческое антитело к альфа-цепи рецептора IL-4 и оказывающего ингибирующее действие на передачу сигналов IL-4 и TL-13. Исследователи отмечают положительные результаты в виде значительного снижения распространения полипозных вегетаций, что подтверждается данными КТ ОНП и эндоскопического осмотра, улучшением обоняния, уменьшением выраженности назальной обструкции и ринореи. Кроме того, указывается на снижение концентрации биомаркеров эозинофильного воспаления (общий IgE сыворотки, эотоксин-3) при сохранении эозинофилов крови на прежнем уровне. Следует сказать и о синтезе таких специфических моноклональных антител, как лебрикизумаб (Lebrikizumab) и тралокумаб (Tralokinumab), которые связываются непосредственно только с IL-13, ингибируя его функцию. При лечении пациентов с плохо контролируемой бронхиальной астмой ле-брикизумабом наряду с клиническим улучшением регистрировалось снижение уровня сывороточных Тh2-хемокинов (CCL13 и CCL17) и, соответственно, уменьшение миграции эозинофилов в слизистую оболочку дыхательных путей. Более эффективным этот препарат оказался для пациентов с высоким уровнем периостита сыворотки крови, нежели с низким. Тралокумаб в настоящее время проходит клинические испытания при бронхиальной астме, где также отмечаются положительные результаты. Однако для получения полной картины перспективности этого препарата для лечения больных бронхиальной астмой необходимы дополнительные исследования. Поскольку периостин представляет собой биомаркер сыворотки крови, в индукции которого активно принимают участие IL-4 и IL-13, в будущем его можно будет потенциально использовать в качестве диагностического предиктора положительного клинического результата при терапии анти-IL-13 моноклональными антителами. В связи с тем что внутри ткани полипа часто идентифицируются фолликулоподобные структуры, обнаруженные там плазмоциты продуцируют поликлональные иммуноглобулины класса Е и IgE к ряду ингаляционных аллергенов и стафилококковым экзотоксинам, участвующим в дегрануляции тучных клеток и эозинофилов и способствующим поддержанию воспаления. При этом общий IgE сыворотки и результаты кожных тестов, как правило, остаются в пределах нормативных показателей. Одновременно в полипозной ткани происходит синтез IgA, роль которого в патогенезе CRSwNP неизвестна. Регуляция процесса антителообразования в полипах осуществляется фактором, активирующим В-лимфоциты семейства фактора некроза опухоли (B-cell activating factor of TNF family, BAFF), и хемокинами CXCL12 и CXCL13. Кроме того, в ткани некоторых полипов выявлен синтез аутоантител класса IgG к двуспиральной ДНК (anti-dsDNA), причем также при нормальном уровне иммуноглобулинов крови и отсутствии признаков системного аутоиммунного процесса. Как правило, этот синтез обнаруживается при рецидивирующих, плохо поддающихся лечению CRSwNP, но иногда встречается и у пациентов, ранее не подвергавшихся хирургическому вмешательству. В связи с этим вызывает сомнение утверждение, что хирургическая травма при CRSwNP может спровоцировать образование аутоантител. Более вероятно, что после оперативного удаления воспалительной ткани сохраняются определенные В-клетки памяти, реактивные к тканевым аутоантигенам, которые потенциально могут быть триггерами рецидивирующего воспаления слизистой. Перекрестно стимулировать аутореактивные Т- или В-лимфоциты при CRSwNP способны и инфекционные агенты вирусного или бактериального происхождения, присутствующие на слизистой оболочке верхних дыхательных путей. Суперантигены S. aureus при CRSwNP могут вызывать сдвиг иммунного ответа по Тh2-типу или также участвовать в механизме неселективной активации аутореактивных Т-клеток. Затем в полипозной ткани происходит распространение и пролиферация этих аутореактивных клонов Т- и В-лимфоцитов с одновременным увеличением количества В-клеток, продуцирующих специфические иммуноглобулины к аэроаллергенам и другим чужеродным антигенам, что также поддерживает персистенцию воспалительного процесса при данном эндотипе заболевания. Для прерывания этого воспалительного каскада при эндотипе CRSwNP с повышенным уровнем локального образования иммуноглобулинов класса Е было логично попробовать анти-IgЕ-терапию. Для целенаправленного подавления локального синтеза антител проводятся исследования применения омализумаба (Omalizumab), представляющего собой гуманизированные моноклональные антитела, против IgE. Препарат обладает высокой аффинностью к свободному циркулирующему IgE. Указывается, что после 16 нед его использования наблюдается снижение интенсивности распространения полипозной ткани, что подтверждается данными эндоскопии и КТ ОНП, уменьшаются заложенность носа, передняя ринорея и обонятельные расстройства. Препарат вызывает улучшение качества жизни пациентов с CRSwNP независимо от наличия атопии. В более раннем исследовании не было отмечено различия между лечением омализумабом и плацебо. Вероятно, это различие появляется в результатах из-за подбора в основные группы больных с разными эндотипами ПРС. Предиктором положительного ответа на терапию может служить и повышенный уровень белка периостина, который характерен для определенных типов бронхиальной астмы и ПРС. Возможно, анти-IgЕ-терапии удастся занять свою нишу как методу лечения CRSwNP при эозинофильном процессе с повышенным локальным образованием IgE в полипозной ткани. В настоящий момент новое высокоаффинное анти-IgЕ-антитело QGE031 (Ligelizumab) проходит клинические испытания и демонстрирует более высокую клиническую эффективность при атопической бронхиальной астме, что сопровождается снижением уровня IgE и FcэпсилонRI-рецепторов, по сравнению с омализумабом. При хорошем профиле безопасности препарата в будущем планируется провести его испытания при CRSwNP. Фактор транскрипции GATA-3 контролирует процесс дифференцировки и активации Th2-лимфоцитов и в повышенном количестве экспрессируется ILC 2-го типа (ILC2) у пациентов с атопической экземой, бронхиальной астмой и CRSwNP. Искусственная блокировка GATA-3 при CRSwNP, возможно, приведет к снижению выработки IL-4, IL-5, IL-13 и предотвратит локальную продукцию IgE и эозинофилию ткани. В связи с внутриклеточным расположением этого транскрипционного фактора разрабатывается топическая форма лекарственного препарата, содержащего ДНК-энзим GATA-3. С помощью аэрозольного распылителя средство наносится на слизистую оболочку носа и поглощается ILC2 и Th 2-клеткам и, благодаря чему снижается экспрессия GATA-3. Исследование препарата при атопической бронхиальной астме продемонстрировало значительное сокращение немедленной и поздней фазы аллергического ответа и уровня IL-5. Полученные результаты свидетельствуют о снижении интенсивности иммунного ответа Тh2-типа. У препарата также хорошие перспективы лечения CRSwNP. Таким образом, поскольку существующие стандартные терапевтические подходы к лечению CRSwNP не всегда приводят к долгосрочному контролю снижения рецидивирующего роста полипов, в настоящее время ведется активный поиск наиболее эффективных методов. Изучение патофизиологических механизмов ПРС позволит выяснить фенотипические проявления заболевания в каждом конкретном случае. Ввиду того что один фенотип может проистекать из нескольких патофизиологических механизмов развития (нескольких эндотипов), он соответственно может иметь несколько терапевтических мишеней. Наряду с этим один эндотип может проявляться несколькими фенотипами, а это затрудняет понимание природы патологического процесса и подбор терапевтического арсенала для конкретного пациента. Использование в перспективе специфических биомаркеров воспалительного процесса в диагностическом исследовании для определения патофизиологических механизмов развития патологического процесса, т.е. эндотипа CRSwNP, обеспечит подбор исключительно персонализированной таргетной терапии.

Авторы:

Издание: Российская ринология
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 2.-С.41-47. Библ. 49 назв.
Просмотров: 155