Сравнительная характеристика рахитоподобных заболеваний

Аннотация:

В представленной обзорной статье обобщены клинические особенности, биохимические и молекулярно-генетические характеристики, лабораторные и инструментальные показатели, а также подходы к лечению рахитоподобных заболеваний, таких как витамин D-зависимый рахит, почечный канальцевый ацидоз, синдром де Тони—Дебре—Фанкони. Дифференциальная диагностика этой группы заболеваний сопряжена с рядом трудностей, основными из которых являются низкая частота встречаемости отдельных форм и большое сходство с другими болезнями обмена вешеств. Установление точного диагноза важно не только для правильного и своевременного лечения, но и для медико-генетического консультирования семьи и расчета генетического риска, поскольку разные формы заболеваний имеют разный тип наследования. Описанные в статье данные могут быть применены врачами на всех этапах обследования пациентов. Ключевые слова: дети, рахитоподобные заболевания, тубулопатии, витамин D-зависимый рахит, почечный канальцевый ацидоз, синдром де Тони—Дебре—Фанкони. Наследственные рахитоподобные заболевания — большая группа генетически детерминированных болезней, характеризующихся расстройством обмена веществ, главным образом нарушением функций различных отделов почечных канальцев и процессов костеобразования. В основе указанных заболеваний лежит генетический дефект фосфор-но-кальциевого транспорта, обусловленный снижением активности ферментов, структурных и транспортных белков, гормонов, а также дисплазией почечных канальцев . Трудности ранней диагностики заболеваний этой группы связаны как с редкой встречаемостью отдельных форм, так и с большим сходством с другими болезнями обмена веществ, вызванными многими наследственными и внешними (токсины, лекарственные препараты, химические соединения и т.д.) факторами. Промедление с определением диагноза и назначением должного лечения в большинстве своем приводит к необратимым последствиям . Точный диагноз важен не только для правильного и своевременного лечения, но и для медико-генетического консультирования семьи, расчета генетического риска, поскольку рахитоподобные заболевания имеют разный тип наследования, прогноз и отличие в подходах к лечению. Главной особенностью рассматриваемых заболеваний является сходство с классическим витамин D-дефицитным рахитом, что затрудняет диагностику и приводит к поздней постановке диагноза и лечению. Поэтому необходим тщательный и подробный анализ всей совокупности клинических и лабораторных признаков . Результаты молекулярно-генетических исследований показали высокую генетическую гетерогенность рахитоподобных заболеваний. Наибольшее практическое значение для педиатрической и медико-генетической практики имеют несколько наследственных форм: гипофосфатемический витамин D-резистентный рахит (фосфат-диабет), витамин D-зависимый рахит, почечный тубулярный ацидоз, синдром де Тони—Дебре—Фанкони . В настоящем обзоре не приведены сведения о гипофосфатеми-ческом витамин D-резистентном рахите, поскольку нами опубликована отдельная статья по данному заболеванию . Витамин D-зависимый рахит. Витамин D-зависимый рахит — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся ранней манифестацией, миопатическим синдромом, а также снижением уровня кальция и фосфора в крови. Термин «витамин D-зависимый рахит» был предложен в 1958 г. американскими учеными D. Fraser и R.B. Salter, а подробное описание было представлено в 1961 г. Другие названия — псевдовитамин D-дефицитный рахит, или гипокальциемический витамин D-резистентный рахит. В настоящее время различают несколько типов: витамин D-зависимый рахит 1типа (тип Прадера) и витамин D-зависимый рахит II типа (тип Брукса), каждый из них делится еще на два подтипа, в основе которых лежат различные генетические дефекты и довольно четкие клинико-лабораторные характеристики. Витамин D-зависимый рахит I типа. Витамин D-зависимый рахит I типа, подтип А. (ОМIM 264700) — редкий вариант заболевания с ауто-сомно-рецессивным типом наследования, при котором нарушение фосфорно-кальциевого обмена и формирование костной системы происходят в результате генетического дефекта метаболизма витамина D, обусловленного отсутствием или недостаточной активностью 1альфа-гидроксилазы в канальцах почек (митохондриальный фермент, необходимый для активации витамина D). Схема метаболизма витамина D приведена на рисунке. Частота заболевания 1—5:10000, но среди новорожденных встречается чаще, примерно 1:2000 . Этиология и патогенез. Заболевание обусловлено мутациями гена CYP27B1, локализованного в длинном плече хромосомы 12 (12q 13.1 —q 13.3). Ген CYP27B1 состоит из 9 экзонов, к настоящему времени описано 78 часто встречающихся мутаций . Фермент 1а-гидроксилаза участвует в превращении 25(OH)D3 в биологически активную форму — гормон кальцитриол 1,25(OH)2D3. Дефект этого фермента у пациентов приводит к низкому уровню гормона в сыворотке крови . Известно, что 1,25(OH)2D3 играет важную роль в поддержании гомеостаза кальция, усиливая абсорбцию кальция и фосфора в тонком кишечнике и компенсируя гипокальциемию. При дефиците кальцитриола снижается абсорбция кальция в кишечнике, что ведет к гипокальциемии, вторичному гиперпаратиреозу, нарушению фосфор-но-кальциевого обмена, рахитоподобной деформации скелета и остеомаляции. Клинические проявления. Первые признаки заболевания появляются у детей в возрасте 3—6 мес в виде функциональных изменений центральной нервной системы (беспокойство, нарушение сна, потливость, повышенная возбудимость, гиперестезии), к которым присоединяются нарастающая мышечная слабость и гипотония .Характерны «рахитические четки» — утолщения на границе костной и хрящевой части ребер, грудная клетка сдавливается с боков, а по линии прикрепления диафрагмы появляется гаррисонова борозда. Постепенно у ребенка формируется рахитический кифоз и сколиоз. В том числе деформируются конечности: в области кистей и предплечий образуются «рахитические браслеты», в результате утолщения фалангов пальцев возникают «нити жемчуга», а нижние конечности приобретают О- или Х-образную форму. Часто присоединяется плоскостопие. Нередко зубы прорезываются поздно, проявляются дефекты зубной эмали и ее гипоплазия. У больных наблюдается мышечная гипотония, разболтанность суставов, «лягушачий живот», расхождение мышц живота. По мере прогрессирования заболевания отмечается задержка моторного развития и роста, иногда остеомаляция и переломы. Лабораторными признаками витамин D-зависимого рахита являются: гипокальциемия, гипофос-фатемия, низкий уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке крови на фоне нормального содержания 25(OH)D3, повышение активности щелочной фосфатазы и высокий уровень паратиреоидного гормона (ПТГ) в сыворотке крови. Дополнительным маркером служит гипераминоацидурия. Ген CYP27B1 состоит из 9 экзонов и описано 78 мутаций, частых мутаций не выявлено. Витамин D-зависимый рахит I типа, подтип В (OMIM 600081) — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене CYP2R1, картированном на хромосоме 11 в коротком плече (11р15.2). Ген CYP2R1 состоит из 5 экзонов, описано 6 мутаций, одна из которых L99P была выявлена у большинства пациентов афроамериканского происхождения . Патогенез подтипа В связан с дефицитом 25-гидроксилазы — осуществляющей первый этап активации витамина D в печени путем присоединения ОН-группы в положении 25 углеродной цепи витамина D, при этом не происходит нарушения образования активных метаболитов в почках. Клинические проявления во многом сходны с подтипом А, имеются различия по возрасту манифестации и ряду биохимических показателей .Этот подтип относят к редко встречающимся вариантам заболевания, характерен для афроамериканского населения. Манифестирует между 2-м и 7-м годами жизни; почечная экскреция фосфатов повышена, экскреция кальция снижена; уровень 1,25(OH)2D3 в сыворотке крови остается нормальным при пониженном уровне 25(OH)D3 в крови . Лечение. При витамин D-зависимом рахите 1 типа назначают массивные дозы витамина D, однако более действенным оказывается использование биологически активного аналога метаболита 1,25(OH)2D3 Зависимость от витамина D проявляется возникновением рецидива заболевания при отмене лечения. Витамин D-зависимый рахит II типа Витамин D-зависимый рахит II типа — очень редкий вариант рахита, связанный с нечувствительностью органов-мишеней (почек, кожи, костной системы и др.) к 1,25(OH)2D3 при отсутствии нарушения синтеза витамина D .Витамин D-зависимый рахит II типа подразделяют на два подтипа: А — есть дефект рецептора к витамину D (OMIM 277440), В — нет дефекта рецептора к витамину D (ОМ IМ 600785). Этиология и патогенез. Как и рецепторы других стероидных гормонов, рецепторы витамина D локализованы в цитоплазме клеток-мишеней; после связывания с лигандом рецепторы активируются и контролируют транскрипцию соответствующих генов. В настоящее время показано, что возникновение данного типа рахита связано с мутациями в гене VDR. ответственном за синтез рецепторов к витамину D. Ген VDR локализован в хромосоме 12 в локусе 12q 12—14, содержит 11 экзонов. В гене описано 70 мутаций, ассоциированных с витамин D-зависимым рахитом II типа , указано несколько частых мутаций: Q152*, R274L и H305Q. Вероятнее всего, мутации в гене VDR обусловливают синтез дефектного витамин D-связывающего рецептора. При витамин D-зависимом рахите IIA типа это приводит к нарушению связывания 1,25(OH)2D3 с цитоплазматическими рецепторами клеток костей, почек, кожи и других органов и тканей, несмотря на высокий уровень данного метаболита в сыворотке крови. А при витамин D-зависимом рахите IIB типа нарушение связывания 1,25(OH)2D3 с рецепторами клеток мишеней, по-видимому, обусловлено присутствием ядерного рибонуклеопротеина . Клинические проявления. Заболевание манифестирует в раннем возрасте, но есть описания спорадических случаев у подростков и взрослых. У больных определяются гипокальциемия, признаки рахита или остеомаляции (вследствие недостаточной абсорбции кальция в тонком кишечнике) и нарушения минерализации костной ткани и хрящей. Алопеция, полная или частичная, является отличительным признаком данной формы заболевания, поскольку в результате мутаций в гене VDR снижается чувствительность рецепторов волосяных луковиц . Из лабораторных показателей наиболее характерны гипофосфатемия, гипокальциемия и аминоацидурия, а также высокая активность щелочной фосфатазы. В сыворотке крови выявляется нормальный уровень 25(OH)D3 и высокий уровень1,25(OH)2D3. Второй показательный признак заболевания — развитие гиперпаратиреоидизма со снижением концентрации ПТГ на фоне внутривенных введений кальция и в процессе лечения витамином D или его активными метаболитами. При рентгенологическом исследовании обращают внимание образование трабекул (выступов) на костях, изменения позвоночника, увеличение плотности костей черепа и многочисленные эрозии костей тела. Лечение. Препараты витамина D обычно используют в более высоких дозах, чем при лечении больных с витамин D-зависимым рахитом I типа. Кроме того, назначают препараты кальция. При безуспешной терапии витамином D и его метаболитами применяют фосфаты. Следует иметь в виду, что после отмены препаратов у больных может наступать рецидив, поэтому лечение должно проводиться непрерывно в течение нескольких лет. Почечный канальцевый (тубулярный) ацидоз Почечный канальцевый ацидо^-— одно из рахи-топодобных заболеваний (первичных тубулопатий), характеризующееся постоянным метаболическим ацидозом, низким уровнем бикарбонатов и увеличенной концентрацией хлора в крови |23]. Почечный канальцевый ацидоз ассоциирован не только с нарушением почечных функций, но и с нарушением слуха и глазной патологией. Этиология и патогенез. Заболевание аутосомно-рецессивное, однако упоминаются спорадические случаи аутосомно-доминантного типа наследования. По локализации основных нарушений различают два типа болезни: тип I, или синдром Баттлера—Олбрайта и тип II, или синдром Лайтвуда. Тип I — дистальный почечный тубулярный ацидоз, связан с накоплением в организме ионов водорода вследствие снижения их экскреции в дистальных почечных канальцах, манифестирует в дошкольном возрасте. Тип II — проксимальный почечный тубулярный ацидоз, обусловлен недостаточной реабсорбцией бикарбонатов в проксимальных канальцах почек и гиперхлоремией [23]. В зависимости от генетического дефекта выделяют следующие варианты почечного канальцевого ацидоза: 1. Почечный канальцевый ацидоз дистального типа с/без гемолитической анемии (OMIM 179800 и OMIM 611590) - ген SLC4A1 (17q21-q22), состоит из 20 экзонов. Описано 137 мутаций [7], определена частая мутация S773P, а также указывается регион с 589-го по 628-й кодон, в котором наиболее часто выявляются патогенные варианты; 2. Почечный канальцевый ацидоз дистального типа с поздно манифестирующей нейросенсор-ной тугоухостью (OMIM 605239) - ген ATP6V0A4 (7q33-q34), состоит из 22 экзонов. Описано 80 мутаций |7]; 3. Почечный канальцевый ацидоз дистального типа с нейросенсорной тугоухостью (OMIM 267300) — ген АТР6В1, или ATP6V1B1 (2р13.1), состоит из 14 экзонов. Описано 55 мутаций [7], некоторые указаны как часто встречающиеся: R157C, М174R, G364S; 4. Почечный канальцевый ацидоз дистального типа с нефрокальцинозом, задержкой роста и умственной отсталостью (OMIM 611555) — первичный генетический дефект не установлен; 5. Почечный канальцевый ацидоз семейный проксимального типа — первичный генетический дефект не установлен; 6. Почечный канальцевый ацидоз проксимального типа с глаукомой, катарактой, кератопатией и умственной отсталостью (OMIM 604278) — ген SLC4A4 (4q21), состоит из 23 экзонов. Описано 19 мутаций , нет возможности выделить среди них часто встречающиеся варианты; 7. Почечный канальцевый ацидоз проксимального типа с остеопетрозом (OMIM 259730) — ген СА2 (8q22), состоит из 7 экзонов. Описано 30 мутаций . Почечный канальцевый ацидоз III типа, атипичная форма (OMIM 267200) — первичный генетический дефект не установлен . Почечный канальцевый ацидоз IV типа с гипер-калиемией — первичный генетический дефект не установлен. Клинические проявления. Первые признаки заболевания — снижение аппетита, приступы рвоты, запоры, гипотрофия, мышечная гипотония, полиурия, полидипсия, быстрая утомляемость, отставание в физическом развитии — проявляются на первом году жизни. На втором году жизни к этой симптоматике присоединяются рахитические деформации черепа (лобные и теменные бугры), рахитические «четки» и «браслетки», валь-гусные изменения нижних конечностей. Грудная клетка сдавлена с боков, выражена гаррисонова борозда. Нередко отмечается позднее прорезывание зубов, дефекты и гипоплазия зубной эмали. Затруднена походка. Почечный канальцевый ацидоз часто сопровождается такими заболеваниями почек, как пиелонефрит, нефрокальциноз, мочекаменная болезнь. Дистальные формы почечного канальцевого ацидоза ассоциируются преимущественно с глухотой, а проксимальные — с глазными аномалиями и остеопорозом. На ранних стадиях необходимо постоянно проверять слух . В крови у больных определяется метаболический ацидоз, умеренная гипофосфатемия, гипокальциемия, повышенный уровень хлоридов и щелочной фосфатазы. Реакция мочи щелочная, выявляется сниженная экскреция цитратных соединений; выделение с мочой аммиака, натрия, калия, кальция и бикарбонатов повышено. Может наблюдаться умеренная протеинурия и лейкоцитурия. Рентгенологически определяется системный остеопороз. При анализе сцинтиграмм обнаруживается накопление радиоизотопа в зонах наибольшей активности рахитического процесса. Необходимо проводить углубленные сопоставления клинических и молекулярно-генетических данных, чтобы ясно представить детали патогенеза заболевания и подобрать правильное лечение. Лечение. С учетом патологических механизмов почечного канальцевого ацидоза лечение пациентов проводится- по трем основным направлениям: борьба с метаболическим ацидозом, коррекция остеопороза и профилактика осложнений. Лечение включает ощелачиваюгцую терапию в виде приема соответствующе приготовленного бикарбоната в количестве, достаточном для поддержания нормального рН плазмы. Важно проводить мониторинг почечной экскреции кальция для предотвращения нефрокальциноза, а также тщательно следить за уровнем калия в сыворотке крови. Для коррекции остеопороза назначают препараты витамина D и его метаболитов. Синдром де Тони-Дебре-Фанкони. Впервые данный синдром был описан в 1933 г. итальянским педиатром G. de Toni у ребенка с гипофосфатемическим рахитом и глюкозурией, затем в 1934 г. французским врачом R. Debre. В 1936 г. швейцарский педиатр G. Fanconi предложил гипотезу о тубулярной сущности заболевания. Для данного синдрома характерными являются три основных лабораторных признака: глюкозурия, генерализованная гипераминоацидурия и гипер-фосфатурия, развитие которых обусловлено комбинированной тубулопатией.Синдром де Тони—Дебре—Фанкони является наиболее тяжелой формой патологии с рахитоподобными изменениями скелета из всех наследственных тубулопатий смешанного типа. Этиология и патогенез. На данный момент характер генетического дефекта и первичный биохимический продукт недостаточно изучены. На данном этапе описаны 4 генетически гетерогенных варианта синдрома де Тони-Дебре—Фанкони, различающихся по типу наследования (аутосомно-рецессивный и аутосомно-доминантный), степени нарушения кишечного всасывания кальция и тяжести течения : 1. Синдром Фанкони тип 1 (ОМ1М 134600) - ген FRTS1 (15ql5.3), исследование этого гена проводилось только путем использования полиморфных маркеров, патогенных мутаций в базах данных не описано; 2. Синдром Фанкони тип 2 (OMIM 613388) - ген SLC34A1 (5q35.3), состоит из 13 экзонов. Описано 26 мутаций ; 3. Синдром Фанкони тип 3 (OMIM 615605) — ген EHHADH (3q27.2), состоит из 7 экзонов. Описана 1 мутация ; 4. Синдром Фанкони тип 4 (OMIM 616026) - ген HNF4A (20ql3.12), состоит из 10 экзонов. Описано 155 мутаций . Для данного варианта заболевания характерен сахарный диабет (MODY*) и раннее старение. Синдром де Тони—Дебре—Фанкони может быть как полным, так и частичным, при котором нарушения реабсорбции касаются только отдельных компонентов почечного фильтрата. Исследования свидетельствуют о нарушении трансмембранного транспорта глюкозы, фосфатов и аминокислот в проксимальных частях почечных канальцев. Рахитоподобные изменения костной системы развиваются вследствие сочетания гипофосфатемии и ацидоза или же изолированной гипофосфатемии . Предполагается, что в основе заболевания лежит либо ферментативный дефект, либо аномалии транспортных белков почечных канальцев; в последнее время высказываются предположения о связи с патологией митохондрий почечных канальцев. Этнические проявления. Основная клиника болезни начинается на первом году жизни и проявляется повышенной жаждой (полидипсия), полиурией, субфебрилитетом и рвотой. В дальнейшем ребенок начинает отставать в физическом развитии, появляется мышечная гипотония и к 5—6 годам дети не могут самостоятельно ходить. Иногда встречаются спонтанные переломы. Зубы дистрофичны и прорезываются со значительным опозданием. Ко второму году жизни наблюдается снижение сопротивляемости к инфекциям, возможны частые пневмонии, отиты, острые респираторные вирусные заболевания. При прогрессировании тубулярных расстройств к 10—12 годам жизни развивается хроническая почечная недостаточность . При рентгенографии обнаруживаются выраженные костные деформации нижних конечностей (вальгусного или варусного типа), изменения грудной клетки, черепа, верхних конечностей, нарушение структуры костной ткани, остеопороз, возможен эпифизеолиз. Обнаруживается ячеистая структура костной ткани и шпороподобные образования. При морфологическом исследовании биоптатов костной ткани структура костных балок нарушена, выявляются лакуны и слабая минерализация костей. При нефробиопсии отмечается своеобразная картина проксимальных канальцев (по форме напоминающих «лебединую шею»), выявляется атрофия эпителия, фиброз интерстиция. Клубочки вовлекаются в процесс на конечных стадиях заболевания . Основные биохимические нарушения — гипофосфатемия и гипокальциемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, метаболический ацидоз и повышенная экскреция органических кислот. Нередко обнаруживается умеренная протеинурия тубулярного типа (наличие в моче легких цепей иммуноглобулинов, лизоцима) и небольшая лейкоцитурия. Потеря бикарбонатов с мочой обусловливает развитие метаболического ацидоза, при нарастании признаков ацидоза повышается кальциурия, усиливается фосфорно-кальциевый дисбаланс. Появляется глюкозурия, генерализованная гипераминоацидурия (не сопровождается повышением содержания аминокислот в крови), полиурия, увеличение рН мочи, снижение уровня натрия и калия, в крови повышается содержание молочной и пировиноградной кислот. Повышенная экскреция натрия и калия сопровождается развитием гипоизостенурии . Лечение. Комплексное лечение проводится по нескольким направлениям: коррекция электролитных нарушений, устранение сдвигов в кислотно-щелочном равновесии, ликвидация дефицита калия и бикарбонатов, применение симптоматических средств .При применении витамина D и его метаболитов необходим постоянный контроль за почечной экскрецией кальция. Заключение. До настоящего времени проблема рахита в детском возрасте остается одной из наиболее актуальных, поскольку наблюдается его широкая распространенность и значительно выраженные клинические последствия. Рахитоподобные заболевания представлены большой гетерогенной группой, их развитие обусловлено разными этиологическими факторами и патогенетическими механизмами, что необходимо учитывать при назначении лечения и проведении профилактических мероприятий. Сходство клинических симптомов классического рахита и рахитоподобных заболеваний служит причиной частых диагностических ошибок. До настоящего времени диагностика той или иной формы рахитоподобного заболевания осуществляется довольно поздно. К сожалению, точное установление диагноза возможно только с помощью выявления мутаций в ответственном за патологию гене методами секвенирования. Трудности секвенирования по Сэнгеру связаны с дороговизной и временем, затраченным на анализ каждого отдельного гена. Благодаря се-квенированию нового поколения (NGS), появилась возможность проводить анализ одновременно большого количества генов. В лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ для диагностики костной патологии разработана панель из 166 генов, в которую включены все известные гены, ответственные за рахитоподобные заболевания ( =18) . С помощью панелей установление диагноза может быть существенно ускорено. Важно подчеркнуть, что большинство форм рахитоподобных заболеваний поддается лечению при правильной постановке диагноза.-

Авторы:

Издание: Российский вестник перинатологии и педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.19-25. Библ. 31 назв.
Просмотров: 1153