Инфекционные васкулиты в патогенезе демиелинизирующих заболеваний ЦНС у детей

Аннотация:

Обследованы 69 детей в возрасте от 5 до 17 лет с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС. Этиологическая диагностика проводилась методами полимеразной цепной реакцией, иммуноцитохимии и иммуноферментного анализа. При поступлении в стационар, на 30-е сутки, через 3 и 6 мес больным проводили магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного и спинного мозга, в крови определяли содержание десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера. Установлены достоверно более высокие показатели десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера при остром течении демиелинизирующих заболеваний ЦНС в сравнении с затяжным и, особенно, хроническим течением. У 87% пациентов выявлены возбудители: в виде моно- в 58% или микстинфекций в 42% случаев. Установлено, что при выделении вирусов в крови и/или цереброспинальной жидкости после терапии через 3 и 6 мес у больных сохраняется повышенное содержание десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов, а при отрицательных результатах наблюдается нормализация уровня десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера. Максимально высокие показатели Д-димера отмечаются у пациентов, имеющих геморрагические участки воспаления на MP-томограммах, а достоверно более высокие средние показатели десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов — у больных с множественными очагами контрастирования на MP-томограммах. Предполагается, что основной мишенью при демиелинизирующих заболеваниях ЦНС у детей являются церебральные венулы, поражение которых взаимосвязано с течением инфекционного процесса гер-песвирусной этиологии в 80% случаев. Ключевые слова: дети, ЦНС, демиелинизирующие заболевания, васкулит, вирусная инфекция, десквамированные циркулирующие эндотелиоциты, Д-димер. Васкулиты — гетерогенная группа заболеваний различной этиологии, характеризующихся воспалительными изменениями сосудистой стенки и периваскулярного пространства. Демиелинизирующие заболевания ЦНС традиционно не относятся к группе васкулитов, но, согласно существующим диагностическим стандартам, нередко требуют проведения дифференциального диагноза с ними .Тем не менее существующие представления о патогенезе рассеянного склероза и структурные изменения при этом заболевании, полученные при патоморфологических исследованиях, а также магнитно-резонансной томографии (МРТ), свидетельствуют о перивенуляр-ном расположении бляшек демиелинизации, а также о расширении венул в центре очагов. При этом наличие венулы в центре очага при исследовании на сверхвысокопольных магнитно-резонансных томографах в последние годы рассматривается как один из патогномоничных симптомов заболевания /Перивенулярное расположение очагов описано и при других демиелинизирующих заболеваниях ЦНС — диссеминированных энцефаломиелитах и оптиконей-ромиелите Девика. Вопросы взаимосвязи инфекции с демиелинизирующими заболеваниями также привлекают внимание исследователей различных стран. Все сказанное свидетельствует, что при демиелинизирующих заболеваниях ЦНС поражение мелких сосудов, вероятно, является одним из звеньев патогенеза, а инфекции — этиологическим фактором как демиелинизации, так и церебрального васкулита, что определяет актуальность данного исследования. Цель исследования: установить значение инфекционного церебрального васкулита в патогенезе демиелинизирующих заболеваний ЦНС у детей. Характеристика детей и методы исследования Под наблюдением находились 69 детей в возрасте от 5 до 17 лет с различными формами демиелинизирующих заболеваний ЦНС: с диссеминированными лейкоэнцефаломиелитами (n=37), клинически изолированным синдромом* (n=8), рассеянным склерозом (n=20) и оптиконейромиелитом Девика (n=4). Диагностика указанных заболеваний проводилась с учетом международных критериев и стандартов . С целью диагностики васкулита у всех пациентов в сыворотке крови определяли циркулирующие де-сквамированные эндотелиоциты и Д-димер при поступлении, на 30-е сутки и через 3 и 6 мес. Количество десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов в сыворотке крови определяли по методу J. Hladovic (1978) в модификации Н.Н. Петрищева и соавт. (1999) [8, 9|, содержание Д-димера — методом латексной агглютинации с использованием тест-систем «D-Dimer Test» компании Ф. Хоффманн-Ля Рош (Швейцария) на иммунохимическом экспресс-анализаторе Карди-ак Ридер (Cardiac Reader), производитель Roche Diagnostics (Швейцария). Исследование Д-димера и десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов проводилось в лаборатории гемостазиологии Первого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Этиологическая диагностика с исследованием крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени на ДНК герпесвирусов (1— 6-го типа), а также парвовируса В19, РНК энтеровирусов и клещевого энцефалита, ДНК боррелии бургдорфери (В. burgdorferi s.l.) осуществлялась в лабораториях отделов вирусологических и молекулярно-биологических методов исследования и медицинской микробиологии и молекулярной эпидемиологии. Для иммунофер-ментного анализа с определением IgM и IgG использовали тест-системы фирмы «Вектор-Бест» (Новосибирск). Измерения учитывались на автоматических приборах Immuno Chem2100 и Microplate Reader. Им-муноцитохимическое исследование лейкоцитарной взвеси и клеток ЦСЖ проводили в отделе тканевых и патоморфологических методов на вирусы герпеса 1—6-го типа на аппарате Autostainer А360 (Thermo, США)ч? учетом результатов на светооптическом микроскопе Zeiss AxioScope А1. Вся этиологическая диагностика выполнялись согласно инструкции производителя при поступлении пациента в стационар на 30-е сутки, через 3 и 6 мес. МРТ головного и спинного мозга осуществлялась на высокопольных томографах 1,5 или 3 Т. Программа лучевого обследования включала методики следующих импульсных последовательностей: SE, FSE, 1R, FLAIR, DW1, SWI для получения PD, TI - и Т2-взвешенных изображений (ВИ) в трех плоскостях. Всем больным проводилось контрастное усиление изображения с использованием внутривенных препаратов омнискан или магневист в дозе 0,2 мг/кг. МРТ выполнялась при поступлении,затем через 3 и 6 мес для уточнения динамики де-миелинизируюшего процесса. При поступлении однократно проводили MP-ангиографию и вено-графию сосудов головного мозга для исключения окклюзий средних и крупных артерий и венозных синусов. Анализ полученных данных осуществлялся с помощью персонального компьютера с применением пакета прикладных программ Microsoft Office Excel 2003-2007 и Statistica 7 для Windows, различия считались достоверными при p0,05. Результаты. Среди демиелинизирующих заболеваний ЦНС преобладал диссеминированный энцефаломиелит (53,6%) и рассеянный склероз (28,9%), а клинически изолированный синдром и оптиконейромиелит Девика диагностировались реже (в 11,6 и 5,8% случаев соответственно). У 43,4% больных демиелини-зирующее заболевание ЦНС имело острое течение, у 20,3% — затяжное, у 36,2% — хроническое. Острое течение устанавливалось в случаях, когда нарастание клинической симптоматики не превышало 2 нед (в среднем 7,4±2,5 сут). Среди пациентов с острым течением превалировали больные с диссеминированным энцефаломиелитом — 66,7% (n=20). Дети с клинически изолированным синдромом при поступлении имели первое клиническое проявление болезни с острым развитием симптомов. При оптиконейро-миелите Девика острое течение наблюдалось в половине всех случаев. Затяжное течение имело место у пациентов с дис-семинированным энцефаломиелитом и оптиконейромиелитом Девика. При затяжном течении чаще; отмечались повторные волны в течение 3 мес, реже + медленное прогрессирование с нарастанием или сохранением клинических симптомов без изменений продолжительностью более 3—4 нед (в среднем 4,3+: 0,8 нед). Среди больных с хроническим течением доминировали пациенты с рассеянным склерозом, имевшие в анамнезе в среднем 3,4±1,1 обострения и длительность заболевания 1,5+0,8 года. При хроническом течении диссеминированного энцефаломиелита и оптиконейромиелита Девика продолжительность заболевания была более 6 мес, но совокупность клинико-лучевых параметров не позволяла поставить; диагноз рассеянного склероза. Среди пациентов в возрасте от 5 до 10 лет встречались только случаи диссеминированного энцен фаломиелита и оптиконейромиелита Девика. Тогда; как при рассеянным склерозе и клинически изолированном синдроме возраст больных был старше 10 лет. Клинико-радиологическая характеристика рассеянного склероза, диссеминированного энцефаломиелита, клинически изолированного синдрома и оптиконейромиелите Девика у детей представлена в табл. 1. Большинство пациентов всех групп имели очаги, накапливающие контрастное вещество после внутривенного введения. У пациентов с диссеми-нированном энцефаломиелитом, клинически изо-1 лированным синдромом и оптиконейромиелитом Девика в половине случаев встречались множественные участки накопления контраста неправильной формы и различного диаметра. При этом нарушение гематоэнцефалического барьера и накопление контраста в паренхиме мозга нередко наблюдалось у одного и того же пациента не во всех очагах демиелинизации. Это позволяет заключить, что наиболее поврежденные сосуды проницаемы для контраста, а менее поврежденные — только для плазмы и клеток крови / При оптиконейромиелите Девика во всех случаях выявлялись очаги в шейном отделе спинного мозга с накоплением контраста. При рассеянном склерозе были характерны участки контрастирования правильной округлой формы — в виде полукольца и кольца, а также сплошного окрашивания. Частота выявления инфекционных агентов составила у детей с рассеянным склерозом и клинически изолированным синдромом 75%, при диссемини-рованном энцефаломиелите — 94,6%, при оптиконейромиелите Девика — 100%. Чаще положительные результаты на инфекцию методами прямой детекции (ПЦР и иммуноцитохимия) были получены при исследовании ЦСЖ (59,3%), чем крови (40,7%). При демиелинизирующих заболеваниях ЦНС самой частой (80,3%) оказалась герпесвирусная инфекция, при этом можно говорить о реактивации хронической инфекции в 2/3 случаев, а о первичной инфекции — только в 1/3. У больных всех групп наиболее часто выявлялся вирус Эпштейна—Барр (29,6%) и вирус варицелла зостер (26,9%), несколько реже (13%) — вирус герпеса 6-го типа. Выявлено, что при отдельных формах демиелинизирующих заболеваний ЦНС часто превалируют разные инфекционные агенты. Так, при диссеминированном энцефаломиелите самым частым возбудителем оказался вирус варицелла зостер (38,5%), при рассеянном склерозе — вирус Эпштейна—Барр и вирус герпеса 6-го типа, а оптиконейромиелит Девика в 1/2 случаев был связан с энтеровирусной инфекцией. При клинически изолированном синдроме самыми частыми возбудителями оказались вирус Эпштейна—Барр и вирус варицелла зостер. Микстинфекция чаще встречалась при рассеянном склерозе, а моноинфекция — при диссеминированном энцефаломиелите и клинически изолированном синдроме, а при оптиконейромиелите Девика в 1/2 случаев отмечалась моно-, а в 1/2 — микстинфекция. В группе пациентов с микстинфекцией, имевших положительные результаты на два или более агента, доминировала герпесвирусная инфекция, реже — клещевая (бор-релия бургдорфери + вирус клещевого энцефалита). У большинства пациентов (95%, n=57) были выявлены в крови специфические IgG, реже — IgM (15%, n=9), которые совпадали с результатами прямой диагностики, подтверждая течение инфекционного процесса. Титры специфических IgG увеличивались в 3—4 раза при повторном обследовании при развитии неврологической симптоматики. Установлены этиологические особенности в зависимости от характера течения заболеваний. Так, при остром течении различных форм демиелинизирующих заболеваний ЦНС доминировал вирус варицелла зостер (73%, n=22), при затяжном — вирус Эпштейна—Барр (42,9%, n=6) и цитомегаловирус (28,6%, n=4), а также боррелия бургдорфери — (28,6%, n=4), а при хроническом — микстинфекция (вирус Эпштейна—Барр + вирус герпеса 6-го типа) была диагностирована в 80% (n=12) случаев. У всех пациентов с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС при первом обследовании наблюдалось повышение содержания десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера ~ в 1,5—3 раза выше нормы. Максимально высокие показатели с повышением содержания Д-димера наблюдались у пациентов с диссеминированным энцефаломиелитом при остром течении, а средние показатели у больных этой группы были достоверно выше, чем при рассеянном склерозе. У пациентов с клинически изолированным синдромом по содержанию десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов не выявлено различий с диссеминированным энцефаломиелитом, но уровень Д-димера оказался достоверно ниже. Не получено различий между пациентами с клинически изолированным синдромом и оптиконейромиелитом Девика по содержанию Д-димера и десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов; показатели были выше нормы (в 2 раза) в обеих группах. Динамика после терапии выявила более быстрое снижение показателей в группе диссеминированного энцефаломиелита. Так, уровень Д-димера снижался в среднем в 2 раза на 30-е сутки и не превышал норму при последующих обследованиях через 3 и 6 мес. В отличие от Д-димера уровень десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов у больных с этим заболеванием восстанавливался медленнее, снижаясь на 16% к 30-м суткам и на 44,5% через 3 мес, достигнув нормы к 6 мес. У пациентов с рассеянным склерозом показатели имели тенденцию к снижению при повторных обследованиях, но нормализовались только у 33% больных. У 4 пациентов, развивших новые клинико-лучевые обострения через 3 мес, наблюдалось повторное повышение содержания как Д-димера, так и десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов. У остальных детей с рассеянным склерозом, не имевших за период наблюдения обострений, параметры оставались умеренно повышенными на протяжении всех исследований. У пациентов с клинически изолированным синдромом и оптиконейромиелитом Девика также отмечалось более быстрое восстановление до нормы показателей Д-димера и более продолжительное -показателей десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов.При анализе указанных параметров в зависимости от течения демиелинизирующего заболевания установлено, что при остром течении показатели Д-димера в среднем составили 1358,3+356,5 мкг/мл, а показатели десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов — 12,2+2,5 в 1 мкл, в 82% случаев сохранялись на высоких цифрах к 30-м суткам и снижались до нормы через 3 мес. При затяжном течении отмечалось более продолжительное восстановление показателей к 6 мес. При обострениях заболеваний выявлено меньшее по значению повышение уровня Д-димера и десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов (в среднем 825± 188 мкг/мл и 6,4±0,5 в 1 мкл.). Проведено сравнение показателей эндотелиаль-ной дисфункции и тромбообразования в двух группах, различающихся динамикой инфекционного процесса. Первую группу составили 10 пациентов, у которых сохранялись положительные результаты ПЦР и/или иммуноцитохимии в крови и/или ЦСЖ после курса терапии (табл. 2). Все 10 пациентов имели хроническую герпесвирусную инфекцию, в том числе 8 детей — вирус Эпштейна—Барр + вирус герпеса 6-го типа, а 2 пациента — вирус Эпштейна—Барр + цитомегаловирус. Во 2-ю группу вошли 30 пациентов с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, у которых при обследовании на 30-е сутки, через 3 и 6 мес после терапии инфекция не определялась, а также наблюдалось снижение титра специфических антител в крови. Анализ показал, что на 30-е сутки показатель Д-димера был выше нормы у 1/2 пациентов 2-й группы и у всех пациентов 1-й группы, а средние параметры оказались выше нормы в обеих группах. При обследовании через 3 мес содержание Д-димера во 2-й группе достигло нормы, а содержание эндотелиоцитов восстановилось в большинстве случаев (73,3%, п=22), но средние показатели десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов остались выше нормы ~ на 27,5%. Выявлена зависимость между повышением содержания десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов в периферической крови через 6 мес и хроническим течением сочетайной герпесвирусной инфекции. Так, у пациентов 1-й группы количество клеток через 6 мес увеличивалось по сравнению с обследованием через 3 мес, а у пациентов 2-й группы — снизилось до нормальных показателей. Это позволяет заключить, что хроническая эндотелиальная дисфункция при демиелинизирующих заболеваниях ЦНС взаимосвязана с хроническим течением инфекции. Показатели эндотелиальной дисфункции и нарушений тромбообразования также были исследованы в группе пациентов с диссеминированным энцефаломиелитом в зависимости от параметров МРТ. Максимальное повышение уровня Д-димера (1690±296 мкг/мл) отмечалось в группе детей с наличием геморрагического компонента в очагах, а достоверно меньшее значение получено в группе детей, не имевших очагов с контрастным усилением. Десквамированньге эндотелиоциты имели наиболее высокий средний показатель в группе с множественными очагами накопления контраста. Наименьшее количество (9,4±1,8) десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов определялось у пациентов с небольшим числом очагов контрастирования и при их отсутствии (11,2± 1,6). Обсуждение. Полученные в исследовании результаты и данные литературы позволяют предположить, что при рассеянном склерозе и других демиелинизирующих заболеваниях ЦНС воспалительный процесс происходит в церебральных венулах, повреждение которых определяет повышение количества десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов и содержания Д-димера. Не исключается, что при остром демиелинизирующем процессе, таком как диссеминированный энцефаломиелит, возможно, поражение и мелких сосудов артериального звена. При обследовании группы пациентов (n=69) с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС в 87% случаев обнаружены различные инфекционные агенты и показано, что развитие демиелинизирующего процесса взаимосвязано с течением инфекционного, в основном вирусной природы . В настоящей работе выявлена взаимосвязь между течением хронической сочетанной (или микст-) инфекции у больных и повышенным содержанием эндотелиоцитов в периферической крови. Инфекционные агенты, чаще вирусы способны персистировать в эндотелии сосудов, а также в иммунокомпетентных клетках, участвующих в воспалении, могут при реактивации проникать в сосуды из ганглиев по вегетативным нервам. Применение этиотропной терапии при инфекционных васкулитах является решающим фактором для течения и исходов болезни, что определяет необходимость поиска возбудителей в каждом конкретном случае. Современные международные рекомендации по терапии васкулитов включают преимущественно иммуносупрессирующие препараты разнонаправленного действия в зависимости от варианта васкулита: кортикостероиды, цитостатики (циклофосфамид, азатиаприн, метотрексат), моноклональные антитела (ритуксимаб, инфликсимаб), антицитокинотерапию (анти-ФНО-а, анти-интелейкин-6R) и др. Указанные группы препаратов, как известно, в ряде случаев могут сами быть причиной реактивации персистирующих инфекций. В связи с этим поиск инфекционных агентов при демиелинизирующих заболеваниях ЦНС с последующим применением этиотропной терапии является крайне актуальным. Кроме того, исследование десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера может быть использовано для диагностики воспаления церебральных сосудов, уточнения рисков повышения тромбообразования при демиелинизирующих заболеваниях ЦНС у детей и необходимости включения в отдельных случаях в комплексную терапию антиагрегантов и антикоагулянтов. Выводы. 1. Максимально высокие показатели десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера наблюдаются у пациентов с острым течением демиелинизирующего процесса, а при затяжном и особенно при хроническом течении показатели достоверно ниже, что свидетельствует об уменьшении выраженности васкулита при повторных обострениях и при более продолжительном течении болезни. 2. При демиелинизирующих заболеваниях ЦНС выявляется моно- (58%) или микстинфекция (42%), этиологическая структура которой различается в зависимости от течения демиелинизирующего процесса. 3. Выявление герпесвирусов в течение 6 мес наблюдается у пациентов с рассеянным склерозом и ассоциируется с повышением содержания эндотелиоцитов, а отрицательные результаты детекции возбудителей после терапии — с восстановлением нормальных параметров десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера и регрессом клинико-лучевых изменений. 4. Показатели десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов и Д-димера взаимосвязаны с выраженностью церебрального васкулита по данным МРТ.

Авторы:

Издание: Российский вестник перинатологии и педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 8с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.76-83. Библ. 11 назв.
Просмотров: 47