Принципы диагностики и терапии лекарственно-индуцированных поражений у детей, больных туберкулезом

Аннотация:

Лекарственно-индуцированное поражение печени — заболевание, возникающее на фоне приема лекарственных средств, которое купируется или имеет положительную динамику после отмены препарата, повторное назначение препарата вызывает рецидив клинико-лабораторных признаков поражения печени. Единых критериев диагностики не разработано. Мы использовали следующие критерии установления диагноза: любое превышение нормы уровня общего билирубина, прямого билирубина, трансаминаз; временная связь с приемом лекарственных препаратов; исключение других причин поражения печени. Результаты. Обследованы 114 детей в возрасте от 3 до 14 лет, больных туберкулезом. Лекарственно-индуцированное поражение печени на фоне противотуберкулезной терапии установлено у 77 (67,5%) детей. Почти в половине случаев — у 37 (48%) детей поражение печени протекало бессимптомно и диагностировалось по результатам биохимического исследования крови. Среди клинических проявлений патологии чаще всего (у 42,9% детей) встречался диспепсический синдром, реже (у 29,9%) — абдоминальный болевом синдром. Наиболее частым биохимическим вариантом лекарственно-индуцированного поражения печени (у 64% детей) был смешанный вариант (повышение уровня трансаминаз и билирубина). При этом цито-литический синдром в 54% (у 31 ребенка 57 детей) случаев имел выраженный характер. Выводы. Необходимо активное выявление лекарственно-индуцированного поражения печени на фоне приема потенциальных гепатотоксических препаратов, контроль биохимического анализа крови 1 раз в 2 нед. Раннее выявление минимальных клинико-лабораторных симптомов поражения печени у больных туберкулезом и своевременное начало лечения позволят быстро купировать поражение печени, уменьшить число случаев отмены противотуберкулезного лечения, улучшить исход и прогноз в отношении как туберкулезного процесса, так и состояния печени. Ключевые слова: дети, туберкулез, лекарственно-индуцированные поражения печени, урсодезоксихолевая кислота. Лекарственно-индуцированное поражение печени — заболевание, возникающее на фоне приема лекарственных средств, которое купируется или имеет положительную динамику после отмены препарата. Повторное назначение препарата вызывает рецидив клинических симптомов и лабораторных маркеров поражения печени. По данным разных авторов, лекарственно-индуцированные поражения печени развиваются у 7—74% больных, получающих противотуберкулезные препараты. Такой разброс частоты встречаемости можно объяснить отсутствием единых критериев диагностики. Многие противотуберкулезные препараты относятся к лекарственным средствам среднего класса гепатотоксичности и являются одной из причин поражения печени у больных туберкулезом. К наиболее гепатотоксичным относятся изониазид, пиразинамид, рифампицин. Рифампицин и этанол служат индукторами ферментов семейства цитохром Р-450. То есть включение рифампицина в схему противотуберкулезной терапии значительно повышает вероятность поражения печени . Патогенез лекарственно-индуцированных поражений печени представлен на рис. 1 . Общепринятой классификации лекарственно-индуцированных поражений печени не существует. По МКБ-10 эта патология относится к токсическим поражениям печени (К71). Выделяют идиосинкразическую (непредсказуемую) и токсическую (предсказуемую) болезнь печени. Практически все потенциально гепатотоксические препараты обладают непрямой (непредсказуемой, идиосинкратической) гепатотоксичностью, причем остаются неизвестными ни доза, ни время возникновения поражения. Это обстоятельство диктует необходимость активного выявления лекарственно-индуцированных поражений печени на фоне приема потенциально гепатотоксич-ных лекарственных средств. Лекарственно-индуцированное поражение может протекать бессимптомно или под маской любого заболевания печени .В исследовании, проведенном ВОЗ, отмечено, что у детей лекарственно-индуцированное поражение печени часто протекает с массивным разрушением гепатоцитов (гепатоцел-люлярный тип повреждения), вплоть до развития острой печеночно-клеточной недостаточности, требующей трансплантации органа . Единых критериев диагностики лекарственно-индуцированных поражений печени не разработано. По мнению многих исследователей, для постановки диагноза важны: тщательный сбор анамнеза жизни и заболевания пациента (предшествующее лечение, оценка временной связи выявленных клинико-ла-бораторных синдромов с приемом лекарственного препарата); регресс клинико-лабораторных признаков поражения печени после отмены лечения; при повторном применении лекарства, ранее уже вызвавшего поражение печени, рецидив рассматривается как результат действия данного лекарства. При этом требуется исключение других причин поражения печени, в первую очередь вирусных, аутоиммунных, метаболических. Основным лабораторным признаком лекарственно-индуцированного поражения печени являются изменения в биохимическом анализе сыворотки крови — повышение уровня билирубина, трансаминаз, щелочной фос-фатазы. Для исключения печеночно-клеточной недостаточности с нарушением белковосинтетической функции печени показано исследование крови на альбумин, протромбин. В гепатологии для постановки диагноза лекарственно-индуцированного поражения используют шкалу CIOMS (Councils for International Organizations of Medical Sciences), CIOMS/RUCAM (Councils for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method), в основе применения которой лежит балльная оценка анамнестических и клинических данных — изменение печеночных проб, временной интервал от начала приема препарата, сведения о гепатотоксичности, факторы риска и др. (см. таблицу). Постановка диагноза лекарственного поражения печени по-прежнему остается трудной задачей. Между тем своевременная диагностика лекарственного гепатита имеет большое значение, так как продолжающийся прием лекарственных препаратов, предположительно вызвавших поражение печени, способен многократно усилить тяжесть клинических проявлений и существенно повлиять на исход заболевания в целом. Основой терапии лекарственно-индуцирован-ного поражения печени является отмена препарата, приведшего к развитию токсического гепатита.Однако в комплексе многокомпонентной терапии, которую получает больной туберкулезом, трудно выделить лекарственное средство, вызвавшее патологическую реакцию. Поэтому тактика лечения больных туберкулезом легких определяется возможностью сохранения схем и режимов химиотерапии с учетом лекарственной устойчивости микобактерии туберкулеза, также комплексной патогенетической коррекцией нежелательных эффектов, возникающих в процессе комбинированной химиотерапии. С профилактической целью, а также при начальных проявлениях отрицательного действия противотуберкулезных препаратов (отсутствие клинических симптомов при незначительном — 1,5—2,0 нормы — повышении уровня трансаминаз) в большинстве случаев достаточно назначения ге-патопротекторов. При развитии выраженных побочных реакций (ухудшение общего состояния, отчетливая органная симптоматика, сдвиги в лабораторных показателях с 2—3-кратным их превышением) необходима временная отмена наиболее гепатотоксичного препарата, при неэффективности — отмена всех противотуберкулезных препаратов. Регресс нарушений наступает тем быстрее, чем раньше отменен препарат. С целью восстановления структуры печени, стимуляции процессов регенерации, защиты от токсического воздействия противотуберкулезных средств назначают гепатопротекторы: препараты урсодез-оксихолевой кислоты, эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, препараты янтарной кислоты, фитопрепараты на основе расторопши пятнистой. При развитии аллергического или аутоиммунного поражения печени показано назначение глюкокор-тикостероидов. У пациентов с тяжелыми формами лекарственно-индуцированного поражения печени, кроме назначения гепатопротекторов, симптоматических средств, дезинтоксикационных мероприятий, может возникать необходимость в проведении экстракорпоральных методов гемокоррекции (плазмаферез) и даже интенсивной, реанимационной терапии с решением вопроса о возможной трансплантации печени. Повторное назначение лекарств, вызвавших такие осложнения, противопоказано. При рецидивирующем течении лекарственно-индуцированного поражения печени неаллергического характера целесообразно изменение метода и путей введения лекарств (замена перорального приема на внутривенный, применение в виде ультразвуковых аэрозолей, в суппозиториях), использование интермиттирующего метода приема противотуберкулезных препаратов и др. Применение комплексного патогенетического лечения позволяет у 95—96% больных с побочными реакциями на основные противотуберкулезные препараты устранить нежелательные эффекты. Возобновление лечения возможно после нормализации клинического состояния и лабораторных данных путем последовательного включения каждого противотуберкулезного препарата. В отечественной литературе можно найти единичные публикации о лекарственно-индуцированных поражениях печени у детей, и их сведения противоречивы. Мы представляем результаты собственных исследований по данной проблеме у детей, больных туберкулезом органов дыхания. Цель исследования: оптимизация диагностики и лечебной тактики при лекарственно-индуцирован-ных поражениях гепатобилиарной системы у детей,больных туберкулезом органов дыхания, путем изучения токсического влияния лекарственных средств на морфофункциональное состояние печени. Характеристика детей и методы исследования. На протяжении 7 лет под нашим наблюдением находились 114 детей в возрасте от 3 до 14 лет, больных туберкулезом органов дыхания. Исследования проведены на базе детско-подросткового отделения научно-исследовательского института фтизиопуль-монологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова. На первом этапе исследования всем детям ежемесячно и/или при предъявлении жалоб диспепсического характера проводились биохимические анализы сыворотки крови (билирубин общий и прямой, трансаминазы, общий белок и его фракции). Для уточнения причины поражения печени и дифференциальной диагностики выполнялись дополнительные исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, компьютерная томография печени, определение аутоиммунных антител (ANA, АМА, LKM-1), anti-HAV IgM, IgG в соответствии с конкретными диагностическими задачами. Исследование на маркеры вирусных гепатитов В, С, G, TTV (НBsAg, anti-HCV IgM, IgG, ДНК H BV, РН К HCV, ДНК TTV, РН К HGV) осуществлено в центре молекулярной диагностики на базе ФГУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. На втором этапе проводилось изучение влияния препарата урсодезоксихолевой кислоты (урсосан) на течение лекарственно-индуцированного поражения печени. Обоснование для выбора гепатопротектора: способность урсодезоксихолевой кислоты проявлять одновременно гепатопротективное, антихолеста-тическое, иммуномодулирующее и желчегонное действие. Отсутствие возрастных ограничений и наиболее обширная доказательная база сделали урсодезоксихолевую кислоту препаратом выбора среди других гепатопротекторов. Мы применяли модифицированную нами шкалу CIOMS/RUCAM (Councils for International Organizations of Medical Sciences/Roussel Uclaf Causality Assessment Method), где были использованы основные (базисные) критерии постановки диагноза лекар-ственно-индуцированного поражения печени у детей: превышение нормы уровня общего билирубина, прямого билирубина, трансаминаз; временная связь с приемом лекарственных препаратов; исключение других причин поражения печени. Результаты исследований были обработаны с помощью современных методов статистической обработки с использованием стандартного пакета «Biostat, Version 4.03 by Stanton A. Glantz».Результаты и обсуждение. В результате проведенных исследований лекарственно-индуцированное поражение печени было диагностированы у 77 (67,5%) детей, что доказывает высокую распространенность этой патологии среди детей, больных туберкулезом органов дыхания. Клинически практически у половины — 37 (48,0%) детей лекарственно-индуцированное поражение печени протекало бессимптомно и диагностировалось только по результатам биохимического исследования сыворотки крови. Среди клинических проявлений чаще всего встречался диспепсический синдром — у 33 (42,9%) детей, болевой абдоминальный синдром отмечался у каждого третьего ребенка — у 23 (29,9%) (рис. 2). Среди биохимических маркеров наиболее часто — у 49 (63,6%) детей встречался смешанный вариант поражения печени, сопровождающийся повышением уровня и трансаминаз, и билирубина, у 1/4 части детей — у 20 (25,9%) был изолированный холеста-тический и у каждого десятого ребенка — у 8 (10,4%) изолированный цитолитический вариант. При цито-литическом варианте у 31 (54,4%) ребенка из 57 детей уровень аланинаминовой трансаминазы (АЛТ) повышался до 5 и более норм (рис. 3). У подростков выраженность цитолиза была достоверно выше, чем у детей более младшего возраста (рис. 4). Более чем у 1 /3 детей лекарственно-индуцированное поражение печени выявлялось на фоне аномалий желчного пузыря (рис. 5). Нарушение процесса оттока желчи приводило к развитию холестатических процессов и повышало вероятность поражения печени. В ходе нашего исследования было доказано благоприятное действие препарата уросодезоксихолевой кислоты на течение лекарственно-индуцированного поражения печени. Явления цитолиза купировались достоверно быстрее на фоне приема данного препарата (урсосан), чем при проведении стандартной терапии — карсил, эссенциале (рис. 6). Заключение. Учитывая, что даже при выраженном цитолити-ческом синдроме лекарственно-индуцированное поражение печени может протекать бессимптомно, а также высокую вероятность фатального поражения с развитием острой печеночно-клеточной недостаточности, приводящей к необходимости проведения трансплантации органа, следует осуществлять контроль биохимического анализа сыворотки крови детей, получающих противотуберкулезные препараты, с интервалом в 2 нед. Выявление минимальных клинических симптомов и лабораторных маркеров поражения печени у больных туберкулезом требует назначения гепатопротекторов, например, урсодезоксихолевой кислоты, что позволит значительно уменьшить количество больных, нуждающихся в коррекции или отмене противотуберкулезного лечения, улучшить исход и прогнозвотношениикактуберкулезного процесса, так и состояния печени.

Авторы:

Издание: Российский вестник перинатологии и педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.91-97. Библ. 10 назв.
Просмотров: 172