Опыт применения циклоферона в комплексной терапии рекуррентных инфекций респираторного тракта у детей

Аннотация:

Представлены материалы но использованию противовирусных и имунностимулирующих препаратов для лечения инфекционных процессов вирусной этиологии. Показаны возможности применения циклоферона у детей с рекуррентными инфекциями. Патогенетически обосновано назначение в качестве этиотропной и иммуномодулирующей терапии у часто болеющих детей неспецифических иммуномодуляторов местного (деринат) и системного (циклоферон) действия. Представлены результаты собственных исследований по изучению эффективности указанных препаратов у детей с различным состоянием лимфоглоточного кольца и осложненным течением острой респираторной инфекции. Показано, что частота острых респираторных инфекций у детей зависит от возраста ребенка, иммунного статуса и не зависит от состояния лимфоэпителиаль-ного глоточного кольца. Кцтчевые слова: дети, рекуррентные инфекции, иммуномодуляторы, стимуляторы интерферона, деринат, циклоферон. Частые острые респираторные инфекции (ОРИ) до сих пор занимают ведущее место в структуре детской заболеваемости и являются одной из наиболее актуальных проблем современной педиатрии. На протяжении последних 20 лет наиболее часто обсуждаются различные аспекты патогенеза, клинической картины и диагностики рекуррентных респираторных инфекций в группе детей, которых в отечественной педиатрической практике принято называть часто болеющими. Согласно концепции, сформированной в СССР в 80-х годах прошлого столетия, группу часто болеющих составляют дети с частыми респираторными заболеваниями вследствие транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма, не имеющие стойких органических нарушений в них. Такой подход позволяет избежать диагностических ошибок, когда под «маской» часто болеющих детей встречаются пациенты с бронхиальной астмой, хроническими заболеваниями рото- и носоглотки, пороками развития бронхолегочной системы, первичными иммунодефицитами, мукоцилиарной недостаточностью, различными ферментопатиями (дефицит 01,-антитрипсина) и др. В отечественной педиатрии на основе определения ВОЗ (1980), базирующегося на кратности эпизодов ОРИ в год у детей, стойко сохраняется количественный подход, верифицирующий контингент часто болеющих детей по частоте этих эпизодов в год. Максимальная заболеваемость ОРИ среди детей отмечается в возрасте от 6 мес до 6 лет и составляет от 4 до 8 заболеваний в год. Среди школьников заболеваемость снижается до 2—5 случаев в год, а среди взрослых не превышает 2—4 случаев на протяжении года. Это всеобщая закономерность, и она прослеживается у детей во всех странах мира независимо от уровня их экономического развития. За последнее время заболеваемость ОРИ у детей до 17 лет продолжает находиться в районе 20 млн с преобладанием в группе детей до 14 лет. Частота развития осложнений у детей 0—4 лет в 1,7 раза выше, чем у детей в возрасте 5—14 лет. Подобная тенденция сохраняется и поданным 2017 г. Стратегия лекарственной терапии респираторных заболеваний традиционно ориентирована на использование всего арсенала современных препаратов, в первую очередь этиотропных. В настоящее время выделяются группы препаратов: противовирусные (этиотропные), иммуностимулирующие (патогенетические) и иммуностимуляторы с противовирусным эффектом. При назначении противовирусных препаратов зачастую предпочтение отдают средствам, избирательно подавляющим репродукцию вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма, однако использование этиотропных химиопрепаратов имеет ряд ограничений .Так, применение препаратов адамантанового ряда (амантадин, ремантадин) ограничено в связи с их избирательной активностью в отношении вируса гриппа А, наличием ряда побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и нервной системы, появлением резистентных штаммов вируса гриппа А, а также перекрестной резистентности.Ингибиторы нейраминидазы — занамивир и озельтамивир (тамифлю), а также арбидол избирательно подавляют вирусы гриппа типов А и В, не оказывая влияния на репродукцию других этиологических агентов ОРИ, имеют высокую стоимость. Их прием может сопровождаться побочными эффектами (раздражение носоглотки при применении занамивира, появление тошноты и рвоты при приеме озельтамивира), формированием штаммов вирусов гриппа А и В со сниженной чувствительностью или резистентных к ним .Кроме того, они эффективны лишь в первые 24—48 ч от начала заболевания. При лечении вирусных инфекций широко используются препараты интерферонового ряда. Их действие реализуется на уровне инфицированных клеток, в результате чего предотвращается дальнейшая генерализация инфекции. Однако далеко не всегда исход может быть быстрым и способности интерферона ингибировать репликацию вируса зачастую недостаточно для подавления инфекционного процесса. Так бывает при массированном заражении, сниженной сопротивляемости организма, дефектности систем интерферона и других звеньев иммунитета. В результате возникает повторная ОРИ, сопровождающаяся продукцией каскада ранних цитокинов (естественные киллеры, фактор некроза опухоли), активацией CD4+ CD8+ Т-клеток с последующим развитием специфического Т- и В- клеточного опосредованного иммунитета, что и отмечалось у части обследованных нами детей . Полноценной заменой экзогенного интерферона стали препараты, способные «включать» синтез собственного эндогенного интерферона, — индукторы интерферонов. Помимо этиотропного действия, эти лекарственные средства обладают выраженной имму-номодулирующей активностью, что позволяет отнести их к бифункциональным препаратам. Индукторы интерферонов обладают способностью активировать макрофаги, цитотоксические клетки, Т- и В- лимфоциты и естественные киллеры. Формируют стойкую резистентность организма к вирусам в течение длительного времени после их выведения. Синерге-тический эффект этих препаратов с интерферонами позволяет включать их в комплексную терапию ОРИ у часто болеющих детей. В отличие от рекомбинантных интерферонов индукторы интерферонов не обладают антигенностью. Синтез интерферонов при введении индукторов сбалансирован и контролируется организмом. Наиболее широкое применение в настоящее время получил Циклоферон* (ООО «НТФФ "ПОЛ ИСАИ», г. Санкт-Петербург) — отечественный синтетический низкомолекулярный препарат, стимулирующий синтез интерферона-альфа, бета и гамма. Циклоферон представляет соль акридонуксусной кислоты (N-метил-глюкаминовая соль). Препарат действует в первую очередь на иммунокомпетентные клетки . Интерферон в организме синтезируется макрофагами, В-лимфоцитами, нейтрофилами .Акридон-уксусная кислота вызывает дозозависимое специфическое ингибирование внутриклеточного фермента цАМФ-фосфодиэстеразы, что повышает чувствительность клетки к антигенному и митогенному воздействию, снижает интенсивность воспалительных процессов . Обладает противовирусной активностью в отношении широкого спектра возбудителей ОРИ, в том числе ортомиксовирусов (вирусов гриппа А и В, а также штаммов, устойчивых к ремантадину, озельтамивиру и другим химиопрепаратам, а также к вирусам птичьего гриппа), парамиксовиру-сов, аденовирусов, коронавирусов и др. Ингибирующее влияние препарата проявляется на ранних сроках (1—5-е сутки) инфицирования. При вторичных иммунодефицитах циклоферон приводит к существенным изменениям в составе субпопуляций лимфоцитов: повышается исходно сниженное относительное и абсолютное число общих Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), иммунорегуля-торного индекса и естественных киллеров (CD16+); снижается количество CD8+ и CD72+ лимфоцитов. Кроме того, происходит повышение уровня секреторного иммуноглобулина A (slgA) при одновременном снижении уровня иммуноглобулина Е (IgE), нормализуется стимулированный иммунный ответ. Препарат сочетается с симптоматическими лекарственными средствами, вакцинами, химиопрепара-тами, интерферонами, усиливая действие последних и уменьшая побочные эффекты от их применения. Циклоферон входит в Федеральный стандарт лечения больных гриппом, включая грипп, идентифицированный как грипп птиц (приказ МЗ РФ № 460 от 07.06.06), а также в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Распоряжение Правительства РФ № 376-р от 29.03.07). Таким образом, циклоферон является патогенетически обоснованным лекарственным препаратом при лечении рекуррентных инфекций у детей. Известно, что респираторные вирусы обладают эпителиотропностью к слизистой оболочке гортани, трахеи и бронхов. Первым барьером на пути вируса является полость носа. Вирус размножается в клетках однослойного многорядного эпителия. Репликация вируса гриппа в эпителии дыхательных путей проходит быстро, что объясняет непродолжительность инкубационного периода. Уже в этом периоде выявляется вирусемия, которая может продолжаться около 2 нед. Именно в верхних отделах респираторного тракта после ингаляционной антигенной стимуляции запускаются локальные защитные реакции. Для обозначения связи между этими реакциями предложен термин «местный иммунитет слизистых оболочек» или «муко-зальный иммунитет» . Следовательно, с целью коррекции функционального потенциала мукозальной защиты верхних дыхательных путей необходимо использовать препараты местного действия . Одним из таких лекарственных средств является отечественный природный иммуномодулятор — деринат (ЗАО ФП «Техномедсервис»), Деринат — натриевая соль нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты, обладает иммуномодулирующим, регенераторным и противовоспалительным свойствами. Стимулирует фагоцитоз, Т- и В-звенья иммунной системы. Оказывает выраженное противовоспалительное действие, уменьшает образование токсинов, способствует элиминации возбудителя инфекции на первом этапе его внедрения . Высокая степень безопасности дерината подтверждена многочисленными результатами доклинического изучения. Доказана его безвредность как профилактического средства у 100% здоровых людей. Показано в эксперименте на животных, что даже в дозе 1000 мг/кг деринат не вызывает их гибели. Существует мнение, что восприимчивость к респираторным инфекциям не только обусловлена снижением иммунной резистентности организма, но и приводит к срыву компенсаторно-адаптивных механизмов, нарушению физического и нервно-психи-ческого развития ребенка, его социальной дезадаптации, формированию хронической патологии органов дыхания. Подтверждением такого предположения является рост хронических заболеваний ЛOP-органов до 42—58% у детей с рекуррентными инфекциями . По мнению многих авторов, осложненное течение ОРИ, а также сама по себе частота рекуррентных инфекций респираторного тракта определяются наличием или отсутствием у ребенка хронических очагов инфекции — хронического аденоидита, хронического тонзиллита .В связи с этим представляет интерес изучение эффективности сочетанного применения индукторов интерферонов общего и местного действия у детей с различным состоянием лимфоглоточного кольца. Цель исследования: оптимизация этиотропной и иммуномодулирующей терапии у детей с рекуррентными инфекциями дыхательных путей с помощью включения в терапию низкомолекулярного индуктора интерферона — меглуминакредонацетата — циклоферон и 0,25% раствора для наружного и местного применения натриевой соли нативной дезоксирибонуклеиновой кислоты — деринат. Характеристика детей и методы исследования Для оценки эффективности этиотропной и иммуномодулирующей терапии на фоне базисной терапии проведено лечение индукторами интерферона 124 детей в возрасте от рождения до 15 лет с различным состоянием лимфоэпителиального глоточного кольца. Первую группу составили 57 детей с благоприятным состоянием лимфоэпителиального глоточного кольца; 2-ю группу — 67 детей с хроническими заболеваниями рото- и носоглотки. Из них местное лечение дерина-том получили 53 (30 и 23 соответственно) ребенка, лечение циклофероном — 37 (13 и 24 соответственно) детей, сочетанную терапию деринат + циклоферон — 34 (14 и 20 соответственно) ребенка. Лечение осуществлялось согласно инструкции к препаратам. У всех детей были исследованы показатели интерферонов (сывороточный, спонтанный, альфа и гамма) и иммунного статуса (CD3, CD4, CD8, CD 16, CD 19, EK-T, CD25, CD56, CD95, СЗ, С4, IgA, IgM, IgG, IgE, ЦИК, HCT-тест, HCT-стим, рассчитывались индексы Лейк/Т-лимф, CD4/ CD8) до и через 1 мес после лечения. Статистическая обработка осуществлялась с использованием пакета «Statistica 6.0». Различия среднеарифметических величин считали достоверными при р 0,05. При проведении корреляционного анализа рассчитывали соответствующие коэффициенты, достоверными считали результаты при р<0,05. Результаты и обсуждение Как представлено в табл.1, при включении в терапию дерината имела место тенденция к снижению частоты ОРИ, однако различия были недостоверными. Такие результаты можно объяснить, с одной стороны, высокой вирулентностью рекуррентных инфекций, массивной инвазией в организованных коллективах, с другой — высокой скоростью распространения инфекции (2—3 ч). В этих условиях местное применение дерината не обеспечивает полную элимигнацию возбудителя. Следовательно, подключение к терапии ОРИ индукторов интерферона с системным действием является необходимым. Лечение с применением циклоферона, напротив, привело к достоверному снижению частоты ОРИ в обеих группах детей. Незначительное снижение эффективности препарата у детей с хроническими заболеваниями носоглотки можно объяснить наличием у этих детей вирусно- бактериальных ассоциаций Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Наиболее значимых различий удалось добиться при комбинированной терапии как во всех возрастных периодах, так и в зависимости от состояния лимфоэпителиального глоточного кольца. Это обусловлено синергетическим эффектом индуктора интерферонов, где деринат обеспечивает первичный иммунный ответ, а циклоферон активизирует (кроме клеточного звена) В-лимфоциты, которые у детей с хроническими заболеваниями носо- и ротоглотки переключают выработку иммуноглобулинов с IgM на IgG с формированием циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) с бактериальными и вирусными антигенами у детей с хроническими заболеваниями носо-и ротоглотки. С другой стороны, выработка собственных (эндогенных) интерферонов является процессом индуцированным и с момента индукции вирусом до начала продукции интерферонов в организме ребенка проходит 6—8 ч. К этому времени каскад патофизиологических реакций достигает третьей стадии развития ОРИ. Возникает цитокиновый дефицит, что и определяет тяжесть течения рекуррентных инфекций. При ежедневном введении циклоферона в сочетании с деринатом создаются условия для активации клетками-мишенями макрофагов, что способствует восстановлению функции фагоцитоза, интерферонов- альфа и гамма, а затем активация В-лимфоцитов приводит к более раннему купированию симптомов. Изучение показателей интерферонового статуса у наблюдавшихся детей подтвердило высказанные предположения (табл.2.). Анализ полученных данных показал, что практически у всех 114 (91,4%) наблюдавшихся детей произошла нормализация показателей интерферонового статуса как на монотерапии, так и при сочетании иммуномодуляторов, что указывает на высокую противовоспалительную эффективность дерината и циклоферона. Однако более эффективной оказалась монотерапия циклофероном, а максимальный ответ выработки всех классов интерферонов был достигнут на фоне комбинированной терапии деринат+циклоферон. Динамика показателей не зависела от состояния лимфоглоточного кольца. Это свидетельствует в пользу того, что изменения интерферонового статуса при рекуррентных инфекциях у детей носят вторичный характер. Динамика показателей иммунного статуса на фоне терапии им-муномодуляторами представлена в табл.3. Как видно из табл. 3, на фоне монотерапии как деринатом, так и циклофероном нормализовались показатели клеточного звена иммунного ответа, а также IgM- и IgA- факторы первичного иммунного ответа. Показатели В-лимфоцитов, ЦИК, IgG достигали референтных значений только при назначении комбинированной терапии циклофероном и деринатом.палительные процессы на уровне носо-, ротоглотки, тогда как на разрешение пневмоний деринат практически не оказывал влияния. Такие результаты были, очевидно, обусловлены отсутствием системного действия дерината при его интраназальном применении. Таким образом, включение циклоферона в комплексную терапию ОРИ позволяет получить терапевтический эффект как при монотерапии, так и при сочетании с деринатом. Циклоферон® хорошо переносится и может применяться как для лечения, так и для профилактики ОРИ у часто болеющих детей.

Авторы:

Издание: Российский вестник перинатологии и педиатрии
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.98-104. Библ. 16 назв.
Просмотров: 51