Система поддержки принятия решений персонализации режима дозирования психофармакотерапии у пациентов с аффективными расстройствами, основанная на фармакогеномных биомаркерах

Аннотация:

Введение. Хотя фармакогенетические тесты сообщают информацию о генотипе и предсказанном фенотипе, они сами по себе не предоставляют врачу интерпретацию этих данных. В настоящее время существует около двух десятков фармакогенетических систем поддержки принятия решений (СППР), используемых в психиатрии. Имплементация систем поддержки принятия решений, способных формировать рекомендации по выбору лекарственного средства и его дозы в соответствии с результатами фармакогенетического тестирования, является актуальной задачей, так как решение ее позволит повысить эффективность терапии и снизить риск развития нежелательных лекарственных реакций. Методы. В исследовании принимали участие 118 пациентов (48 — основная группа, 70 — контрольная группа) мужского пола с аффективными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью. Для оценки эффективности и безопасности терапии применялись международные психометрические шкалы и шкалы оценки выраженности нежелательных реакций. Генотипирование выполнялось с использованием метода полимеразной цепной реакции в реальном времени с аллельспецифической гибридизацией. Интерпретацию результатов фармакогенетического тестирования осуществляли с помощью свободно распространяемого программного обеспечения РСХ2 (www.pgx2.com). Результаты. Получены статистически значимые различия в количестве баллов по всем психометрическим шкалам. Например, по шкале Гамильтона к 9-му дню исследования количество баллов в основной группе составляло 14,5 [14,0; 15,0], а в группе контроля — 20,0 [18,0; 21,0] (р < 0,001); к 16-му в основной группе — 4,0 [3,0; 5,0], в группе контроля — 14,0 [13,0; 14,0] (р < 0,001). По шкале безопасности UKU также была получена статистически значимая разница. К 9-му дню исследования количество баллов по шкале UKU в основной группе составило 4,0 [4,0; 5,0], а в группе контроля — 5,0 [5,0; 6,0] (р < 0,001); к 16-му дню разница возрастала. В основной группе — 3,0 [0,0; 4,2], в группе контроля — 9,0 [7,0; 11,0] (р < 0,001). Заключение. Персонализация дозы лекарств в соответствии с фармакогенетическими алгоритмами у пациентов с аффективными расстройствами, коморбидными с алкоголизмом, способна снизить риск развития нежелательных реакций и фармакорезистентности, что позволяет рекомендовать использование фармакогенетических систем поддержки принятия решений для подбора дозы лекарств. Ключевые слова: персонализированная медицина, фармакогенетика, CYP2D6, CYP2C19, CYP3A5, система поддержки принятия решений, СИОЗС, флувоксамин, миртазапин, антиконвульсанты, карбамазе-пин, аффективные расстройства, алкоголизм. Введение. Частота встречаемости эндогенной депрессии в разных возрастных группах варьирует от 0,4 до 4,5% ,при этом следует учитывать, что при депрессии к врачу обращаются только 30—50% пациентов, из которых 60—80% лечатся у врачей общей практики, а 43% по разным причинам старается скрыть симптомы депрессии . Более того, к сожалению, 30—50% пациентов с депрессией не реагирует на первое лечение антидепрессантами. [2, 11И, 14, 23, 30, 31, 40]. Ремиссия, т.е. возврат уровня шкал оценки депрессии к нормотимическим значениям (например, по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HDRS) значения по первым 17 пунктам < 7 баллам), является клинически более важным, так как те, кто отвечает на терапию, но не снижают проявлений, имеют тенденцию к рецидиву . Основной путь выздоровления от большого депрессивного расстройства это ремиссия без ответа [9]. Показатели ремиссии у пациентов, получавших антидепрессанты, ниже на 37,1%, чем у тех, кто не ответил на терапию, по результатам мета-анализа 2991 субъекта . Сейчас, для того чтобы найти эффективный антидепрессант для конкретного пациента, требуется несколько месяцев, а иногда и лет клинического наблюдения. В течение этого времени пациенты подвержены действию симптомов депрессии и даже могут предпринять попытки навредить себе. Если будут разработаны фармакогенети-ческие биомаркеры с достаточным уровнем доказательности, то можно будет избежать многих ошибок в назначении антидепрессантов Циклотимия, по классификации МКБ-10, выделена в самостоятельную нозологию и относится к группе устойчивых расстройств настроения (аффективных расстройств). Распространённость циклотимии значительно выше, чем других аффективных расстройств психотического уровня. Согласно рекомендациям Британской Ассоциации Психофармакологов , карбамазепин применяется для лечения больных с биполярным расстройством в целом, и циклотимией в частности, в качестве стабилизатора настроения. При этом применение карбамазепина часто бывает либо неэффективным, либо сопровождается развитием нежелательных реакций (двоение в глазах, головная боль и др.). Доказано, что основную роль в биотрансформации психотропных лекарственных средств (АС) в целом играет изофермент CYP2D6.Ген, кодирующий структуру данного изофермента, обладает высокой степенью полиморфизма [33], что позволило выделить 3 основные группы аллельных вариантов данного гена по степени активности CYP2D6: функциональные («распространенные» метаболизаторы), низкофункциональные («промежуточные» метаболизаторы) и нефункциональные («медленные» метаболизаторы). Помимо перечисленных групп выделяют еще группу «ультрабыстрых» метаболизаторов, в чьем геноме содержится более двух функциональных аллелей, способствующих тому, что кодируемый изофермент синтезируется в большем количестве, что, в свою очередь, приводит к ускорению биотрансформации и элиминации лекарственных средств, являющихся субстратами данного изофермента. К «медленным» метаболизаторам относят носителей аллельных вариантов *3, *4, *5 и *6. «Быстрая» скорость метаболизма отмечена у пациентов с дупликац-циями и мультипликациями «диких» аллельных вариантов ((CYP2D6*l)xN и (CYP2D6*2)xN). Не менее важным является изучение полиморфных вариантов в генах CYP3A4, CYP3A5 и CYP2C19 — приводят к изменению скорости метаболизма ксенобиотиков данными энзимами в печени . С «медленным» метаболизмом CYP2C19 ассоциировано но-сительство аллельных вариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3. Носители варианта CYP2C19*17 отличаются «ультрабыстрым» метаболизмом субстратов фермента . «Медленные» метаболизаторы составляют только 3—6% среди европеоидной расы, зато среди монголоидной — до 19%. Ферменты CYP3A4 и CYP3A5 кодируются разными генами, но их структура на 85% идентична, и метаболизируемые ими субстраты почти полностью совпадают.Полиморфные варианты, которые снижают активность фермента — CYP3A4*4, *5, *6, *11, *12, *13, *20, *22 .При этом, названные аллельные варианты CYP3A4 сравнительно редко встречаются в популяции, их частота также зависит от этнической принадлежности — так, аллель CYP3A4*22 распространен больше среди европеоидов (8%), чем среди монголоидов (4%) . Аналогично обстоит ситуация для гена CYP3A5: с «медленным» метаболизмом ассоциированы аллели CYP3A5*3, *5, *6, *7, *8. Вариант CYP3A5*3 встречается почти исключительно у европеоидов [18, 19]. Ген гликопротеина Р АВСВ1 включает три наиболее значимых полиморфизма: 1236С>Т (rsll28503, P.G412G), 2677G>T/A (rs2032582, P.A893S/T) и 34350Т (rsl045642, P.I1145I). Наличие полиморфного варианта АВСВ1 значимо влияет на фармакокинетику, а вследствие этого — на эффективность и безопасность лекарственных средств .. Хотя фармакогенетические тесты сообщают информацию о генотипе и предсказанном фенотипе, они сами по себе не предоставляют врачу интерпретацию этих данных. В настоящее время существует около двух десятков фармакогенетических систем поддержки принятия решений (СППР), используемых в психиатрии. Панели, используемые СППР, неизменно включают в себя CYP2D6 и CYP2C19, а также, в зависимости от производителя, другие локусы, участвующие в фармакокинетике и фармакодинамике, при этом только для части из подобных систем были продемонстрированы доказательства эффективности . В частности, в двойном слепом рандомизированном исследовании было показано 2,52-кратное увеличение шансов ремиссии у пациентов с депрессией в группе, где выбор дозы ЛС проводился с использованием системы принятий решений на основе генетических данных . В проспективном исследовании компании GeneSight было показано, что ответ на терапию и ремиссию наблюдали в 2 раза чаще в группе GeneSight, измеренной HAMD-17 на 10-й неделе. Авторы делают заключение, что фарма-когенетический подбор терапии с применением их СППР (GeneSight) удваивает вероятность терапевтического эффекта у всех пациентов с устойчивостью к лечению депрессии и выявляет 30% пациентов с тяжелыми генно-лекарственными взаимодействиями, у которых наблюдается наибольшее улучшение симптомов депрессии при переводе их на генетически подобранные схемы приема препаратов . Таким образом, имплементация систем поддержки принятия решений, способных формировать рекомендации по выбору ЛС и его дозы в соответствии с результатами фармакогенетического тестирования, является актуальной задачей, так как решение ее позволит повысить эффективность терапии и снизить риск развития нежелательных лекарственных реакций. Пациенты и методы исследования. В исследовании принимали участие 118 пациентов мужского пола (средний возраст — 35,95 ± 8,92 года) с аффективными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью, находившихся на стационарном лечении в Московском научно-практическом центре наркологии Департамента здравоохранения города Москвы. Из них: 48 пациентов начинали получать либо флувоксамин, либо миртазапин, либо карбамазепин в дозе, соответствующей рекомендациям, которые давались врачу по результатам фармакогенетического тестирования с помощью специального программного обеспечения www.pgx2.com (основная группа). При назначении флувоксамина оставшимся 70 пациентам лечащие врачи, с целью исключения эффекта плацебо, получали отчет, содержащий информацию о том, что пациенты имеют нормальный генотип по всем изучаемым маркерам, вне зависимости от того, каков реальный генотип у пациента (контрольная группа). Способ рандомизации — метод случайных чисел, сгенерированных с использованием функции «=СЛУЧМЕЖДУ()» в программе Microsoft Excel 2016 (Microsoft Corp., USA). Распределение пациентов по заболеваниям и получаемым АС представлено в табл. 1. Клинико-демографические показатели испытуемых отображены в табл. 2. Пациенты с целью терапии депрессивной симптоматики в период 5—21 дня лечения (после купирования абстинентного расстройства) в стационаре получали либо флувоксамин (Феварин®) в таблетированной форме в дозе 100 [50; 150] мг/сут, либо миртазапин (Каликста®) в таблетированной форме в дозе 30 [15; 45] мг/сут. С целью достижения нормотичес-кого эффекта некоторые пациенты как основной, так и контрольной группы получали карбамазепин в таблетированной форме в дозе 200 [100; 200] мг/сут. В структуре депрессивных расстройств исследуемых пациентов преобладали нетипичные для эндогенной депрессии клинические проявления: отсутствие типичных суточных колебаний настроения, заторможенности; отмечалось преобладание дисфории, тревоги, экстрапунитивных тенденций. Для оценки эффективности терапии применялись международные психометрические шкалы: шкала патологического влечения к алкоголю (The Scale of Pathological Addiction — SoPA), Пенсильванская шкала патологического влечения к алкоголю (Pennsilvanian Alcohol Craving Scale — PACS),Визуально-аналоговая шкала оценки влечения к алкоголю (ВАШ), Шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression — CGI) ,Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) , Шкала депрессии Гамильтона (HAM-D). Профиль безопасности исследовали с помощью шкал оценки побочного действия (UKU Side-Effect Rating Scale — UKU) .Исследование пациентов проводили на 1-, 9- и 16-й день терапии. Критерии включения в исследование: диагноз «Депрессивное расстройство (F.32.X)», либо «Циклотимия (F34.0)», а также коморбидный диагноз «Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя. Синдром зависимости средней стадии неосложненный. Воздержание в условиях, ограничивающих потребление алкоголя (F.10.212)»; наличие подписанного информированного согласия; терапия, содержащая флувоксамин, либо миртазапин, либо карбамазепин длительностью не менее 16 дней. Критерии невключения: наличие других психических расстройств; наличие выраженных соматических расстройств (за исключением алкогольного гепатита и токсической энцефалопатии); применение в терапии иных психотропных препаратов, помимо флувоксамина (за исключением получаемого в период лечения абстинентного синдрома Феназепама® (бром-дигидрохлорфенилбензодиазепин ) ); клиренс креатинина < 50 мл/мин, концентрация креатинина в плазме крови < 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); масса тела менее 60 кг или превышающая 100 кг; возраст 75 лет и более; наличие противопоказаний к применению флу-воксамина. Феназепам® назначался всем больным в течение 5 дней, предшествующих терапии флувок-самином (в период терапии абстинентного синдрома), в дозе 4,0 [2,0; 6,0] мг/сут. Исследование одобрено локальным этическим комитетом Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России (Протокол №6 от 16.05.2017). Перед включением в исследование всем пациентам предоставлялся протокол исследования, брошюра, а также разъяснялись все возникающие вопросы, после чего каждый пациент подписывал лист информированного согласия, форма которого также утверждалась на заседании ЛЭК. Для проведения генотипирования использовали венозную кровь, собранную за сутки после начала применения флувоксамина в вакуумные пробирки VACUETTE® (Greiner Bio-One, Австрия). Для определения однонуклеотидных генетических полиморфизмов (SNP's) CYP2D6*4 (1846G>A, rs3892097), CYP2C19*2 (681G>A, rs4244285), CYP2C19*3 (636G>A, rs4986893), CYP2C19*17 (-806C>T, rsl2248560), CYP3A5*3 (6986A>G, rs77646) и ABCB1*6 (3435C>T, rsl045642) использовался метод полимеразной цепной реакции в реальном времени с аллельспецифической гибридизацией на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) амплификаторы «Dtlite» («ДНК-Технология», Россия) и CFX96 Touch Real Time System с программным обеспечением С FX Manager (BioRad, США); наборы «SNP-Скрин» (ЗАО «Синтол», Россия). В каждом наборе «SNP-Скрин» использовалось два аллель-специфичных зонда, которые позволили раздельно детектировать сразу два аллеля исследуемого полиморфизма на двух каналах флуоресценции. Интерпретацию результатов фармакогенетического тестирования осуществляли с помощью свободно распространяемого (freeware) программного обеспечения (ПО) PGX2, доступного по адресу (www.pgx2.com). ПО позволяет мгновенно формировать отчет по результатам фармакогенетического тестирования с рекомендациями, понятными для врача-специалиста. В качестве входных данных используются данные по результатам фармакогенетического тестирования. Алгоритмы формирования рекомендаций основаны на рекомендациях Королинского фармакогенетического консорциума. В частности, пациентам, являвшихся носителями гомозиготного мутантного генотипа (АА) по полиморфному маркеру 1846G>A гена CYP2D6 давалась рекомендация по снижению стартовой дозы флувоксамина на 25-50% от той, которую планировал назначить лечащий врач в соответствии с клинической картиной пациента. Статистический анализ данных проводился с использованием языка статистического программирования R, в варианте сборки от Microsoft R Application Network (R версии 3.3.2 (2016-10-31)) с установленным пакетом checkpoint для контроля версий используемых статистических пакетов. Для программирования использовалась среда разработки RStudio версии 1.0.136. При выборе метода брали во внимание нормальность распределения выборок, которую оценивали с помощью W-теста Шапиро-Уилка. Различия считали статистически значимыми при р <0,05 (при статистической мощности свыше 80 %). Для сравнения двух выборок непрерывных независимых данных использовали U-тест Манна-Уитни с последующей поправкой на множественное сравнение с помощью теста Бенджамина-Хохберга. Данные в работе представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [Ql; Q3]), либо в случае нормального характера их распределения — среднего арифметического и стандартного отклонения (Mean±SD). Сравнение частот генотипов, а также частот случаев НЛР производили с помощью теста Хи2 Пирсона. Результаты исследования. Результаты генотипирования отображены в табл. 3. Распределение генотипов по всем полиморфным маркерам подчинялось закону Харди-Вайнберга. Результаты анализа данных психометрических шкал и шкалы оценки выраженности нежелательных лекарственных реакций (НЛР) для пациентов основной и контрольной групп представлены в табл. 4—6. На рис. 1 представлено графическое отображение изменения количества баллов по шкале депрессии Гамильтона HAM-D у пациентов основной и контрольной групп. Как видно, на момент начала исследования сравниваемые группы были сопоставимы по изучаемому показателю По результатам сравнения изменений количества баллов по шкале выраженности НЛР UKU и психометрическим шкалам в группах пациентов с основной и контрольной групп были получены данные, представленные в табл. 7 и 8. Данные динамики изменения количества баллов по шкале депрессии Гамильтона (HAMD) у пациентов основной и контрольной групп представлены на рис. За и Зб. Количество баллов, на которое было зафиксировано снижение по шкале HAMD у пациентов основной группы с 1- по 9-й день, составило 6,0 [4,0; 7,2], а у пациентов контрольной группы — 3,5 [2,0; 5,0] (р < 0,001). С 9- по 16-й день терапии: основная группа — 5,0 [3,0; 6,2], контрольная - 3,0 [1,0; 4,0] (р < 0,001). Данные динамики изменения количества баллов по шкале выраженности нежелательных реакций UKU у пациентов основной и контрольной групп представлены на рисунках 4а и 4б. Количество баллов, на которое было зафиксировано увеличение по шкале UKU у пациентов основной группы с 1-го по 9-й день, составило 3,0 [3,0; 4,0], а у пациентов контрольной группы — 4,0 [3,0; 4,0] (р < 0,001). С 9-го по 16-й день терапии: основная группа — 2,0 [1,0; 4,0], контрольная — 4,0 [2,0; 6,0] (р < 0,001). Обсуждение. Данное исследование по изучению эффективности имплементации системы поддержки принятия решений, основанной на принципе генерации рекомендаций выбора лекарственного средства и его дозы по результатам фар-макогенетического тестирования, имело проспективный дизайн, было двойным слепым, плацебо-контролируемым. В качестве плацебо в данном исследовании выступал отчет с рекомендациями, основанный на «нормальных» генотипах пациента, что позволяет исключить влияние эффекта плацебо, который может неизбежно возникать в ранее проводимых исследованиях по изучению имплементации алгоритмов фарма-когенетики в клинику, ввиду того, что лечащий врач и пациент будут знать, кому проводилось дополнительное исследование (фармакогенетическое тестирование), а кого лечат с помощью эмпирического подбора дозы лекарства. Таким образом, данное исследование является первым в области фармакогенетики, учитывающим как плацебо-фактор, так и имеющим истинно двойное ослепление (ранее врач знал, каким пациентам производилось фармакогенетическое тестирование, а каким нет). Также важно отметить, что объекты исследования были рандомизированы с помощью не суррогатных методов рандомизации в основную и контрольную группы. В ходе исследования было показано, что использование алгоритмов персонализации лечения, основанное на результатах фармакогенетического тестирования, позволяет оказывать влияние на показатели эффективности и безопасности терапии у пациентов с аффективными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью. В частности, коррекция дозы лекарств у пациентов, являющихся носителями быстрых и медленных аллельных вариантов, может снизить фармакорезистентность терапии, а также риск развития нежелательных лекарственных реакций. Результаты совпадают с данными, полученными в исследовании D.K. Hall-Flavin , в котором было показано, что у пациентов с эндогенной депрессией, получавших антидепрессанты в соответствии с их фармакогенетическим профилем, наблюдается статистически значимо более быстрое снижение баллов по шкалам оценки выраженности депрессивного расстройства Quick Inventory of Depressive Symptomatology, Clinician Rated (p<0,002) и 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (p < 0,04), чем у пациентов, получавших назначения эмпирически. Аналогично в исследовании A. Singh было показано 2,52-кратное увеличение шансов ремиссии у пациентов с депрессией в группе, где выбор дозы АС проводился с использованием системы принятий решений на основе генетических данных. Однако, в нашем исследовании, помимо повторения результатов других исследовательских групп, имеется ряд особенностей: 1. Как отмечалось выше, исследование имеет плацебо-контроль в виде отчета, сгенерированного на основе данных генотипа «идеального» пациента, не имеющего отклонений в скорости биотрансформации ксенобиотиков со стороны изоферментов цитохрома Р-450, а также Р-гликопротеина; 2. Разработка рекомендаций производилась с помощью бесплатного программного обеспечения PGX2 (www.pgx2.com), алгоритмы расчета которого базируются на рекомендациях фармакогенетических консорциумов CPIC и DPWG; 3. В исследовании принимали участие пациенты русской популяции, что добавляет исследованию интерес, так как предыдущие исследования выполнялись на пациентах европейской популяции; 4. Данное исследование проводилось на коморбид-ных больных, имевшим в анамнезе помимо аффективных расстройств алкогольную зависимость, что также ранее не изучалось. В свою очередь, данная когорта больных является очень интересным объектом исследования, ввиду того, что выраженность аффективных расстройств у них может как зависеть, так и оказывать влияние на течение алкогольной зависимости, в частности, было показано, что сочетание аффективного расстройства и болезни зависимости может ухудшать течение и исходы каждого из них . Работа имеет ряд ограничений, в частности, основным является то, что исследование проводилось в течение 16 дней, в то время как, согласно большинству исследований, эффект антидепрессантов наступает через 2—3 недели от начала их применения. Однако метаанализ 76 двойных слепых плацебо-кон-тролируемых исследований по поводу лечения антидепрессантами депрессии показал, что 60% общего улучшения произошло в течение первых двух недель и половина всех пациентов, которые ответили на терапию в шестинедельном исследовании, ответили в тот же двухнедельный период. Также, метаанализ плацебо-контролируемых испытаний селективных ингибиторов обратного захвата серотонина показал , что выраженность терапевтического эффекта наибольшая в первую неделю лечения, с постепенным снижением эффективности в течение последующих недель. Треть общего эффекта, наблюдаемого за шесть недель, была наиболее видна в первую неделю лечения. Так как исследования были плацебо-контролируемыми, то этот эффект вряд ли можно связать с действием плацебо. Помимо этого, терапия пациентов в течение 16 дней производилась под контролем медицинского персонала в стационарных условиях, что позволяет быть уверенным в том, что пациенты действительно получали лекарственные средства, и дает возможность не проводить пробу на комплаенс, которую не проводили и другие научные группы в своих исследованиях, хотя пациенты получали терапию амбула-торно и был шанс, что испытуемые могли игнорировать назначения лекарств. Еще одним важным, с нашей точки зрения, является ограничение, связанное с отсутствием фенотипи-рования изоферментов цитохрома Р-450. Особенно важным является отсутствие фенотипирования у пациентов, страдающих алкогольной зависимостью. Тем не менее, наша команда не располагала на момент проведения исследования методами экспресс-оценки активности изоферментов цитохрома Р-450 и Р-гликопротеина. В оправдание можем отметить, что пациенты с выраженной патологией печени (цирроз, печеночная недостаточность, наличие симптомов «желтуха», «иктеричность склер») не включались в исследование. Заключение В ходе данного исследовании, включавшего 118 пациентов, была продемонстрирована эффективность персонализации психофармакотерапии (флу-воксамин, миртазапин, карбамазепин) у пациентов с аффективными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью, с помощью фармакогенетической системы поддержки принятия решений. Было показано, что выбор дозы лекарств в соответствии с фармакогенетическими алгоритмами способно снизить риск развития нежелательных реакций и фармакорезистентности, что позволяет рекомендовать использование данных систем поддержки принятия решений для подбора дозы лекарств.

Авторы:

Издание: Наркология
Год издания: 2018
Объем: 12с.
Дополнительная информация: 2018.-N 6.-С.31-42. Библ. 47 назв.
Просмотров: 86