Сульфатиазол серебра в практике врача-хирурга: вопросы и ответы

Аннотация:

В статье приводятся обзорные данные, а также результаты собственных клинических исследований авторов относительно разных аспектов применения сульфатиазола серебра в амбулаторной клинической практике врачей-хирургов. Приводятся ответы на наиболее важные и часто интересующие вопросы практикующих врачей, данные о наиболее частых клинических ситуациях, в которых врачам-хирургам приходится прибегать к топическому назначению сульфатиазола серебра. Каковы исторические основы применения серебра в клинической медицине вообще и в амбулаторной хирургии в частности? Серебро как весьма эффективный дезинфицирующий агент привлекало внимание исследователей в области медицины с 3000 г. до н.э. Еще Гиппократ обоснованно предполагал, что серебряный порошок может без труда залечить трофическую язву. Многие известные личности того времени, например Александр Македонский (335 г. до н.э.), хранили запасы воды только в серебряных сосудах. В настоящее время серебро используется для очистки воды для потребностей космических кораблей NASA. Баселя Валентине был первым, кто использовал в своей практике исторически первое соединение на основе этого металла - нитрат серебра (ляпис, или «адский камень»). Позже, в 1617 г., исследователь Вайдалл в своей работе «The Surgions Mate» настоятельно рекомендовал хирургам использовать ляпис в лечении бородавок, хронических ран, язв и свищей, а также твердого и мягкого шанкра. В 1830 г. была впервые применена суспензия 3,4% раствора нитрата серебра и льняного масла при обработке выраженных гипертрофических грануляций в ране. Известный германский врач-акушер Карл Креде в 1884 г. начал использовать в своей практике 2% нитрат серебра в качестве глазных капель для превенции гонококковой бленнореи у новорожденных детей с достаточно хорошими результатами. Все эти и многие другие положительные клинические примеры применения соединений серебра послужили своего рода научными триггерами для широкого применения соединений этого металла для профилактики раневой инфекции в хирургической практике во время Первой мировой войны. После начала эпохи применения антибактериальных препаратов клинический интерес к препаратам серебра пропал почти на полвека. Но дальнейшее нарастание клинического значения резистентности разных микроорганизмов к применяемым антибактериальным препаратам в настоящее время заставляет нас переживать «ренессанс» применения препаратов серебра в клинической практике. Так, классические исследования К.Майэра и соавт. были «первыми ласточками» эпохи возрождения нитрата серебра. Дальнейшие исследования в области амбулаторной хирургии и в комбустиологии продемонстрировали некоторые закономерные недостатки нитрата серебра в клинической практике: потенциальный риск развития метгемоглобинемии, необходимость повышения кратности применения препарата и др., что, в свою очередь, инициировало поиск более совершенных топических лекарственных форм серебра (лактат серебра, ацетат серебра и пр.). Но несмотря на очевидные преимущества таких топических аналогов (меньший риск артроза, меньшая вероятность появления темных пятен на одежде и т.д.), они были далеки от совершенства. Появление в 1960-е годы таких инновационных препаратов, как сульфатиазол серебра, знаменовало новую эпоху в клиническом применении этой группы топических лекарственных средств. Каковы фармакодинамические аспекты действия сульфатиазола серебра при разных инфекциях кожного покрова? Основной мишенью действия ионов серебра является клеточная мембрана. Последняя в абсолютном большинстве клеток заряжена отрицательно. Но после прямого взаимодействия с положительно заряженными ионами серебра, высвобождающимися из сульфатиазола серебра, мембрана клетки меняет свои электрофизиологические характеристики. После такого взаимодействия начинаются модификации фосфолипидного слоя клеточной мембраны. Клетка начинает стремительно терять протоны, проходящие во внеклеточное пространство, через образующиеся в ней каналы. Результаты исследований при болезни Альцгеймера с применением электронной микроскопии уточнили механизм цитотоксического действия сульфатиазола серебра, продемонстрировав, что при изменении электрического потенциала клеточной стенки происходит формирование свободных радикалов в цитоплазме клетке, что еще больше повреждает ее клеточную мембрану и в конечном итоге приводит к ее гибели. Описанный выше механизм гибели клетки под действием сульфатиазола серебра весьма типичен для грамположительных микроорганизмов. Особенности клеточной стенки грамотрицательных микроорганизмов не позволяют в полной мере экстраполировать такой сценарий гибели клетки на них. В настоящее время на примере отдельных бактерий, окрашиваемых по Граму «негативно», были предложены различные варианты действия ионов серебра. Так, например, в проведенных исследованиях на кишечной палочке было продемонстрировано, что ионы серебра разрушают внешнюю часть мембраны бактериальной клетки, проникают внутрь цитоплазмы клетки и необратимо прерывают процесс транскрипции. Было также продемонстрировано, что в отношении и грамположительных, и грамотрицательных микроорганизмов мера и степень бактерицидного потенциала микрочастиц серебра во многом зависят от их размеров. Так, частицы металла более 10 нм оказывают более скромный антибактериальный эффект, чем структуры с размером от 1 до 10 нм. Кроме того, было установлено, что форма частиц серебра, выявленная при электронной микроскопии, также может определять эффективность препарата. Так, микроскопическая форма вытянутого эллипса или треугольника эффективнее реализует свои клеточные механизмы действия, чем шаровидная. В результате исследований было выявлено, что ионы серебра могут вступать в активное взаимодействие с ферментативными системами клетки, что в конечном итоге приводит к выработке гидроксильных радикалов, повреждающих генетический материал клетки. Большие дискуссии разворачиваются относительно одного из возможных плейотропных действий сульфатиазола серебра, а точнее его противовоспалительного действия. Одни исследования опровергают саму возможность противовоспалительного потенциала ионов серебра, а другие демонстрируют сопоставимый с топическими глюкокортикостероидами эффект при контактном аллергическом дерматите. Безусловно, важность данного плейотропного эффекта сульфатиазола серебра нельзя недооценивать, так как именно благодаря противовоспалительному эффекту серебро реализует свой прорегенеративный потенциал. Именно благодаря устранению патоморфологического субстрата воспаления в язвенном дефекте кожи серебро инициирует регенерацию в ране. Было показано, что такой эффект реализуется не только за счет стимулирования апоптоза в клетках воспалительного инфильтрата, но и благодаря ингибированию высвобождения фактора некроза опухоли а и интерлейкина-12. Таким образом, сульфатиазол серебра обладает широким профилем антибактериальной и антимикотической активности, зависящим от тканевой концентрации ионов серебра. Антифунгальный механизм действия препарата связан с необратимым повреждением клеточной стенки грибка. Важнейшей фармакодинамической особенностью сульфатиазола серебра, качественно отличающей его от аналогичных препаратов серебра, является равномерное и постепенное высвобождение ионов, продемонстрированное в классических исследованиях C.Fox и S.Modak в 1974 г. Данная особенность делает сульфатиазол серебра уникальным серебросодержащим лекарственным средством и позволяет препаратам на его основе (Аргосульфан*) широко применяться в дерматологии и хирургии. Возможна ли резистентность микроорганизмов к сульфатиазолу серебра? Важнейшей чертой сульфатиазола серебра, отличающей его от «классических» антибактериальных и антимикотических препаратов, является возможность влияния одновременно на несколько «мишеней» в бактериальной и/или грибковой клетке. Именно поэтому возможность формирования резистентности к данному препарату фактически невозможна. Этот факт качественно отличает сульфатиазол серебра от необоснованно популярного в амбулаторной хирургии топического хлорамфеникола (Левомеколь), резистентность к которому колонизирующих раневые поверхности микроорганизмов в настоящее время достигает критического уровня. Несмотря на появления сообщений о формировании резистентности некоторых микроорганизмов к ионам серебра in vitro, четких доказательств клинического значения такой резистентности в настоящее время ни при одном из заболеваний, при которых показан сульфатиазол серебра, нет. Формально находящийся ближе к «антисептическому», чем к «антибактериальному», механизм действия сульфатиазола серебра не позволяет микроорганизмам приспосабливаться к нему. Каковы основные «точки приложения» сульфатиазола серебра в амбулаторной клинической хирургической практике? В амбулаторной клинической хирургической практике наиболее частыми показаниями для использования сульфатиазола серебра, в частности препарата Аргосульфан", являются следующие клинические ситуации: наступление или потенциальная возможность наступления импетигинизации при ожогах или обморожениях кожи любой степени тяжести и любой этиологии, импетигинизированные раневые дефекты кожи, превенция инфицирования пролежней, трофические язвы голени разного генеза (в том числе при хронической венозной недостаточности, облитерирующем эндартериите, ангиопатиях при сахарном диабете, роже и др.). Какие основные клинические варианты пиодермий в хирургической практике встречаются чаще всего и каковы их клинические проявления? По термином «пиодермии» (от греч. руоп - гной, derma - кожа) в настоящее время понимают чрезвычайно гетерогенную в этиологическом, клиническом и гистоморфологическом отношении группу заболеваний кожи, которые объединяет одно важнейшее обстоятельство - непреложная ассоциация клинических проявлений гнойных поражений кожи с морфологически значимой пролиферацией микроорганизмов (безусловно-патогенных и/или комменсальных) в указанных очагах. Практикующие хирурги должны понимать, что каждое слово этого определения необыкновенно важно, так как исключает, во-первых, те заболевания, которые по современным представлениям не являются «пиодермиями». Типичным примером такой ситуации является гидраденит, при котором Staphylococcus aureus является лишь невинным свидетелем патологического процесса, сходного с акне, разыгрывающегося в выводных протоках потовых желез. Во-вторых, это определение исключает те заболевания, в названии которых исторически осталось слово «пиодермия», но которые в действительности не имеют никакого отношения к размножению микроорганизмов на коже, например гангренозную пиодермию. В классической российской дерматологии чаще всего используется классификация пиодермий, предложенная J.Jadasson (1949 г.), в модификации А.А.Каламкаряна (1954 г.) и С.Т.Павлова (1957 г.), в соответствии с которой пиодермии разделяют по преобладающему этиологическому принципу - стафилодермии, стрептодермии, а также смешанные - стрептостафилодермии. Кроме того, по глубине поражения кожи выделяют поверхностные и глубокие. По нашему мнению, для практикующих врачей-хирургов гораздо важнее разделять все гнойные поражения кожного покрова на первичные пиодермии (т.е. инфекционные поражения кожи, возникающие de novo, с которыми хирурги сталкиваются редко) и вторичные пиодермии (т.е. импетигинизация первоначально «негнойных» поражений и/или повреждений кожи). Проявления такого рода отнюдь не редкость в амбулаторной хирургии. Формально импетигинизация (т.е. присоединение вторичной инфекции) может формироваться в любой ситуации, ассоциированной с повреждением эпидермального барьера, но чаще всего импетигинизируются любые длительно существующие язвенные дефекты кожи практически любой этиологии и раневые дефекты кожи при их ненадлежащей обработке. Клинические проявления импетигинизации как дерматологического синдрома более или менее универсальны и могут быть без труда распознаны практикующим врачом-хирургом: гиперемия и отечность вокруг раневого или язвенного дефекта кожи, появление специфических медово-желтых крустозных (т.е. корковых) элементов на поверхности, появление серозного и/или гнойного отделяемого, формирование незначительного числа пустул вокруг раневого или язвенного дефекта кожи. Какие преимущества имеет топический сульфатиазол серебра при пиодермиях в амбулаторной хирургической практике? Во-первых, особенности разнонаправленных механизмов действия топического сульфатиазола серебра на бактериальные и грибковые клетки расширяют границы спектра его антимикробной активности практически до бесконечности. Это позволяет рекомендовать лекарственный препарат Аргосульфан® при любом этиологическом варианте инфекции кожного покрова, включая случаи MRS А-ассоциированного поражения кожи. Во-вторых, далеко не каждый антибактериальный и антимикотический препарат можно применять в целях первичной профилактики соответственно бактериальной и грибковой инфекции кожи. Так, например, широко используемое в клинической практике превентивное использование триазоловых антимикотиков в целях профилактики грибковой инвазии у пациентов с факторами риска (длительная терапия антибактериальными лекарственными препаратами) не всегда оправдано. Основной мишенью действия триазолов является 14а-деметилаза ланостерина. Последний является индуцибельным ферментом клеточной стенки грибка - он появляется на поверхности грибковой клетки только тогда, когда грибковая клетка начинает размножаться, т.е. в момент собственно грибковой инфекции. Таким образом, данная группа антифунгальных лекарственных средств будет эффективна в момент начала инфекции и существенно менее эффективна для ее профилактики. Учитывая отсутствие четкой аффинности механизма действия сульфатиазола серебра к конкретным «мишеням» грибковых и бактериальных клеток, а также уже упомянутую ранее разнонаправленность действия препарата, можно смело утверждать, что последний может быть рекомендован в хирургической практике как препарат для первичной профилактики бактериального и грибкового инфицирования при разных клинических ситуациях в амбулаторной хирургической практике. В чем механизм появления язвенных дефектов кожи при хронической венозной недостаточности? Краеугольным камнем патогенеза язвенных дефектов кожи, ассоциированных с хронической венозной недостаточностью, является нарушение компрессии вен со стороны икроножных мышц. Венозная кровь от дермы и гиподермы направляется к поверхностной системе вен нижних конечностей, в том числе к большим и малым подкожным венозным сплетениям голеней. Далее кровь по венам проходит сквозь фасцию и через системы перфорирующих вен, впадает в глубокую венозную сеть, окруженную мышцами. Важнейшим моментом, позволяющим осуществлять антероградный кровоток по системе глубоких вен, против гравитационного градиента, является работа так называемой «икроножной помпы», включающей в себя работу икроножных мышц и венозных клапанов. Любое нарушение венозного оттока (ассоциированное с тромбозом, недостаточностью клапанного аппарата вен любой этиологии) неминуемо в течение времени будет приводить к формированию венозного полнокровия кожи, формированию липодерматосклероза, что, в свою очередь, ассоциировано с высоким риском изъязвления. Клинически поражение кожи, ассоциированное с хронической венозной недостаточностью (липодерматосклероз), весьма гетерогенно, но общие черты патологического процесса едины: синюшный оттенок кожи без четких границ, возникающий симметрично в области голеней, сопровождающийся уплотнением кожи, местами с явлениями гемосидероза кожи (рис. 1). Иногда практикующих хирургов несколько настораживают слегка элевирующие над поверхностью кожи бляшки, сходные по клиническим проявлениям с карциноидным папилломатозом кожи Готтрона, что также фактически является веррукозным проявлением липодерматосклероза (рис. 2). Каков алгоритм ведения пациентов в язвенными дефектами кожи, ассоциированными с хронической венозной недостаточностью? Первым и важнейшим шагом в терапии данной категории пациентов является компрессионная терапия. Обычно управление липодерматосклерозом начинают с рекомендации пациентам (в отсутствие признаков тромбоза) принимать возвышенное положение нижних конечностей большее количество времени в течение суток. При отсутствии противопоказаний (окклюзионное поражение артерий нижних конечностей, выявленное изменение значения лодыжечно-плечевого индекса) каждому такому пациенту должна быть рекомендована компрессия (чулки, повязки, аппараты). Исторически первым описанием прообраза компрессионного воздействия была так называемая тугая повязка из марли, пропитанной соединением цинка (цинковой пастой), описанная дерматологом Паулем Герсоном Унной (знаменитый «сапог Унны»), В последующем из-за явно недостаточного компрессионного воздействия данной методики она была существенно доработана («сапог Дьюка»). В настоящее время в клинической практике используются градуированные эластические компрессионные повязки для превенции оттока крови по некомпетентным перфорантным венам. Среди лекарственных препаратов в обсуждаемой клинической ситуации используются топические глюкокортикостероиды при явлениях так называемого застойного дерматита и периульцеральной экзематизации. Получены доказательства положительного прогностического влияния пероральной ацетилсалициловой кислоты (300-325 мг/сут) и пентоксифиллина на скорость заживления язвенных дефектов кожи, ассоциированных с хронической венозной недостаточностью. Такие хирургические вмешательства, как слерозирующая терапия, субфасциальная диссекция перфорантных вен, пересечение сафено-феморального соустья и пр., успешно используются в отдельных клинических ситуациях. Каково место сульфатиазола серебра в терапии таких больных? Важнейшими точками приложения сульфатиазола серебра у пациентов с хронической венозной недостаточностью являются профилактика и устранение импетигинизации язвенных дефектов кожи, возникших на фоне липодерматосклероза и формирования мокнутия на фоне периульцеральной экземы в данной клинической ситуации. И в первой, и во второй клинической ситуации использование сульфатиазола серебра возможно не только для коррекции уже присоединившейся инфекции кожи, но и в целях превенции последней. В случае периульцеральной экзематизации сульфатиазол серебра целесообразно использовать одновременно с топическими глюкокортикостероидами и преимущественно в форме крема. Использование «жирных» лекарственных форм (мази, пасты) в случаях экзематизации нецелесообразно. Существуют ли специфические нежелательные лекарственные реакции при использовании сульфатиазола серебра, о которых должен знать врач-хирург? Относительно редкой, но часто «пугающей» практикующих врачей-хирургов клинической ситуацией является так называемая фиксированная эритема. В классической дерматологии это заболевание именовалось как «фиксированная сульфаниламидная эритема». Последняя представляет собой своеобразную форму нежелательной лекарственной реакции, возникающей в ответ на применение системных и топических препаратов, в химический состав которых входит сульфоновая (или родственная ей) группа. Сульфатиазол серебра способен вызывать (хоть и крайне редко) такого рода реакции. Клинически фиксированная эритема представлена единичными или множественными четко отграниченными от окружающей кожи неинфильтрированными пятнами. Эти очаги персистируют длительное время на одних и тех же участках кожного покрова (т.е. «фиксированы» к одному участку кожи). Цветовая палитра таких очагов также весьма своеобразна и представлена оттенками коричневого, серого, синюшного и розового цветов (рис. 3). Клинические проявления фиксированной эритемы, ассоциированной с использованием топического сульфатиазола серебра, представлены на рисунке. Данный вид фиксированной токсикодермии не влияет на состояние пациентов, но, как правило, требует отмены препарата, содержащего сульфоновую группу, и назначения топических глюкокортикостероидов на очаги поражения.

Авторы:

Издание: Consilium medicum. Хирургия
Год издания: 2018
Объем: 5с.
Дополнительная информация: 2018.-N 1.-С.12-16. Библ. 22 назв.
Просмотров: 234