Эффект воздействия антиоксидантов на формирование среднесрочной памяти у мутанта cardinal Drosophila melanogaster

Аннотация:

Одна из причин возникновения нейродегенеративных изменений в мозге - нарушение кинуренинового пути обмена триптофана, некоторые метаболиты которого (в частности, 3-гидроксикинуренин) индуцируют в клеточных культурах нейронов процессы свободнорадикального окисления и гибель клеток. Установлено, что введение полимерных антиоксидантов улучшает формирование среднесрочной памяти при стрессе у мутанта cardinal Drosophila melanogaster, вызванном накоплением 3-гидроксикинуренина. С целью теоретического предсказания активности фенольного антиоксиданта бета-(4-гидрокси-3,5-дитрет-бутилфенил)пропионовой кислоты, 3-гидроксикинуренина (который может выступать и в качестве антиоксиданта) и полиэтиленгликоля проведены квантово-химические расчеты энергии диссоциации ОН-группы, являющейся донором атома водорода, в составе каждого из этих соединений. Показано, что бета-(4-гидрокси-3,5-дитрет-бутилфенил)пропионовая кислота и 3-гидроксикинуренин способны с легкостью отщеплять гидроксильный атом водорода, что может обусловливать их антиоксидантные свойства. Одной из важнейших проблем здравоохранения на сегодняшний день является растущее число различных заболеваний нервной системы, развивающихся в пожилом возрасте и сопровождающихся прогрессирующей потерей памяти. Исследование молекулярно-биологических механизмов развития подобных патологических состояний осложнено тем, что биохимические и морфологические маркеры этих болезней поддаются изучению только на посмертных образцах мозга пациентов. Поэтому для исследования механизмов этиопатологии нейродегенеративных заболеваний и выработки терапевтических стратегий их лечения необходимо привлечение адекватных модельных объектов. Drosophila melanogaster (плодовая муха) является одним из наиболее привлекательных среди таких объектов. Проведенное в последнее время секвенирование генома человека и дрозофилы выявило значительную степень гомологии их генов, регулирующих биологические процессы на различных уровнях организации вплоть до поведенческих и когнитивных процессов. Протеомный анализ показал, что более 70% локусов человека, связанных с развитием наследственных заболеваний, имеют гомологи у D. melanogaster. Короткий жизненный цикл дрозофилы позволяет успешно проводить различные генетические эксперименты, в том числе исследование особенностей обучения и памяти. Одной из причин возникновения нейродегенеративных изменений в мозге является нарушение кинуренинового пути обмена триптофана (КПОТ). Некоторые его метаболиты, в частности, 3-гидроксикинуренин (3-НОК), в клеточных культурах нейронов индуцируют процессы свободнорадикального окисления, вызывающие гибель клеток. Исследования показали, что окислительный стресс играет важную роль в генезисе различных патологических состояний, таких как ишемия-реперфузия, атеросклероз, сердечная недостаточность, гипертензия, почечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертония, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, диабет. Окислительный стресс также является одной из составляющих процесса старения. Мутантов КПОТ дрозофилы можно рассматривать в качестве моделей нейродегенеративных патологий у человека. Известно несколько мутантных линий D. melanogaster, характеризующихся дефектами кинуренинового пути метаболизма триптофана, а именно: vermilion (v, блок на уровне фермента триптофаноксигеназы, приводящий к отсутствию кинуренинов и накоплению триптофана), cinnabar (сп, блок на уровне фермента кинуренин-3-гидроксилазы, приводящий к накоплению в мозге нейропротективного метаболита - кинуреновой кислоты) и cardinal (cd, блок на уровне фермента феноксазинонсинтетазы, приводящий к накоплению в мозге 3-НОК, вызывающему оксидативный стресс и нейродегенерацию). Эти мутанты представляют собой адекватные модели для экспериментального изучения роли нейропротективного и нейротоксического эффекта метаболитов КПОТ в изменениях мозговых функций, которые приводят к нарушениям памяти и локомоторного поведения. Концепция роли окислительного стресса в патохимических механизмах нейронального повреждения при нейродегенеративных заболеваниях определяет один из путей их терапии, а именно использование антиоксидантов. Антиоксиданты - вещества, которые в малых концентрациях тормозят свободнорадикальные процессы окисления, предохраняя субстраты и клетки живых организмов от их воздействия. Как известно, в условиях оксидативного стресса собственная антиоксидантная система организма не всегда способна самостоятельно замедлить процессы окисления, поэтому требуется поступление антиоксидантов извне. В настоящее время ведутся активные работы по применению антиоксидантов в практической медицине; полученные результаты неоднозначны, поэтому исследования в данной области на сегодняшний день являются чрезвычайно актуальными. Целью настоящей работы было исследование воздействия водорастворимых полимерных антиоксидантов, полученных модификацией полиэтиленгликолей бета-(4-гидрокси-3,5-дитрет-бутилфенил)пропионовой кислотой (ТВРА), на процессы обучения и памяти у мутанта cardinal (cd) D. melanogaster в норме и после применения теплового шока (ТШ), который интенсифицирует продукцию активных форм кислорода. Экспериментальные данные об активности синтетического антиоксиданта ТВРА подкреплены квантово-химическими расчетами энтальпии диссоциации связи ароматической гидроксильной группы этого соединения, которая характеризует способность вещества выступать донором атомов водорода.

Авторы:

Издание: Биотехнология
Год издания: 2018
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.67-76. Библ. 40 назв.
Просмотров: 60