МЕХАНИЗМЫ УСИЛЕНИЯ АГОНИСТАМИ TLR4 ЭКСПРЕССИИ ЦЕЛЕВОГО БЕЛКА В СОСТАВЕ АДЕНОВИРУСНОГО ВЕКТОРА В АНТИГЕНПРЕЗЕНТИРУЮЩИХ КЛЕТКАХ

Аннотация:

Нереплицирующиеся рекомбинантные аденовирусные векторы (rAD) — эффективные инструменты доставки вакцинных антигенов в антигенпрезентирующие клетки (АПК). Эффективность гуморальных и клеточных ответов организма на антиген, закодированный в составе rAd, зависит от эффективности его экспрессии в АПК. Ранее мы показали, что активация АПК с помощью агонистов Тоll-подобных рецепторов 4(TLR4) способствует усилению экспрессии в них целевого антигена, закодированного в составе рекомбинантного аденовирусного вектора. Настоящая работа посвящена поиску механизмов, обеспечивающих усиленную экспрессию rAd в клетках-мишенях. Нами изучено влияние агонистов TLR4 на отдельные стадии жизненного цикла rAd в АПК. Установлено, что активация АПК агонистами TLR4 значительно усиливает транскрипцию мРНК белка-антигена, закодированного в составе rAd. Возрастание эффективности транскрипции целевых аденовирусных генов происходит с участием транскрипционного фактора NF-kB, имеющего сродство к промотору целевого гена. При этом агонисты TLR4 не оказывают влияния на эффективность проникновения аденовирусного вектора в АПК и на процессы трансляции целевого белка, закодированного в rAd. Кроме того, показана возможность паракринной передачи сигналов усиления экспрессии rAd от клеток, активированных агонистами TLR4, к клеткам, не подвергавшимся активации. В роли паракринных сигналов могут выступать провоспалительные цитокины, в частности, TNF-a. Введение: Тоll-подобные рецепторы (TLR) — первичные сенсоры инфекции, играющие основополагающую роль в активации врождённых иммунных реакций и в последующей выработке специфического адаптивного иммунитета на конкретный антиген. TLR-лиганды широко зарекомендовали себя в качестве эффективных адъювантов вакцин на основе ДНК-векторов. Среди вирусных векторов — рекомбинантные аденовирусные векторы (rAd), которые отличаются высокой иммуногенностью и индукцией устойчивых реакций Т-лимфоцитов. Препараты на основе rAd проходят различные фазы клинических исследований для создания вакцин против таких патогенов, как ВИЧ, малярийный плазмодий вирус Эбола, гепатит С и микобактерии туберкулёза. Амплитуда и качество иммунных ответов на рекомбинантные аденовирусные вакцины варьируют, зависят от типа инфекции и могут быть значительно подвержены влиянию агонистов TLR. Нами создана кандидатная противогриппозная вакцина, основу которой составляют рекомбинантные аденовирсные векторы, кодирующие антиген вируса гриппа, и фармацевтический агонист TLR4 растительного происхождения — Иммуномакс (Imm). Использование Иммуномакса в качестве адъюванта позволяет усилить антигенспецифичные реакции Т-клеток и повысить защитные свойства вакцины, это даёт возможность в 3—10 раз уменьшить дозу rAd, кодирующих антигены вируса гриппа, сохранив её иммуногенные и протективные свойства. Несмотря на успешное применение агонистов TLR совместно с вакцинными препаратами rAd, механизмы действия конкретных TLR лигандов на качество вакцинации мало изучены.

Авторы:

Издание: Иммунология
Год издания: 2017
Объем: 12с.
Дополнительная информация: 2017.-N 6.-С.295-306. Библ. 34 назв.
Просмотров: 33