СОЗДАНИЕ ОБОБЩЁННОЙ МОДЕЛИ ПРЕДСКАЗАНИЯ ИНГИБИРОВАНИЯ НЕЙРАМИНИДАЗЫ ВИРУСА ГРИППА РАЗЛИЧНЫХ ШТАММОВ

Аннотация:

Представлены предварительные результаты универсальной модели предсказания значений 1С50 ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа произвольного штамма. В уравнениях предсказания использовали в качестве независимых переменных энергетические параметры комплексов, полученные в результате моделирования 30 вариантов структур нейраминидаз, с последующим докингом и симуляцией молекулярной динамики. В качестве лигандов в работе рассмотрены молекулы известных лекарственных средств - ингибиторов нейраминидазы - осельтамивира, занамивира и перамивира, а также субстрат этого фермента - MUNANA. Использование расчётных параметров комплексов ингибиторов с нейраминидазой не дало возможности построить корреляционное уравнение с приемлемыми параметрами (R2<0,3). Однако, если использовать информацию о связывании с нейраминидазой субстрата, относительно которого были измерены величины 1С50, то полученные уравнения предсказания 1С50 становятся значимыми (R2>0,55). Делается вывод, что уравнения, объединяющие не только различные лиганды, но и множество вариантов таргетного белка их связывающих, в случае использования как целевого параметра величины 1С50 должны учитывать и связывание субстрата, относительно которого в эксперименте измеряли величину 1С50. В этом случае, использование смоделированных белков оправдано. Предсказательная сила таких моделей критически зависит от качества моделирования комплексов. ВВЕДЕНИЕ. Лечение и профилактика заболеваемости гриппом остаётся в настоящее время актуальнейшей проблемой, затрагивающей сотни миллионов людей в год. На сегодня все белки вируса хорошо изучены, и каждый рассматривается как потенциальная мишень для лекарственных средств. Один из них - нейраминидаза (КФ 3.2.1.18) - играет нажную роль в проникновении возбудителя в клетки и в выходе образовавшихся вирионов из клетки. Нейраминидаза отщепляет остаток сиаловой кислоты от полисахаридов мембраны эритроцита, облегчая тем самым высвобождение вновь образованных вирусных частиц с поверхности заражённых клеток, а также, вероятно, помогает вирусным частицам проникать через слизистые оболочки. В настоящее время в качестве лекарственных средств используются ингибиторы 2-го поколения нейраминидазы вирусов гриппа А и В, такие как осельтамивир (Tamiflu™), занамивир (Relenza™) и перамивир (применяется ограниченно из-за внутривенного способа введения и/или высокой токсичности), а также новый препарат ланинамивир. Однако, благодаря высокой изменчивости, вирус гриппа быстро формирует новые штаммы, резистентные к химиопрепаратам. Современные методы компьютерного моделирования могут помочь преодолеть эту проблему. Так, используя модифицированную с использованием виртуального мутагенеза модель белка мишени, можно предсказать значения оценочных величин, характеризующих связывание данного лиганда с рецептором (1С50 - концентрации, вызывающей 50% торможение активности фермента, К, — константы ингибирования фермента, или Kd — константы диссоциации лиганд-ферментного комплекса). Данный подход позволяет существенно сузить спектр соединений, требующих экспериментальной проверки.

Авторы:

Издание: Биомедицинская химия
Год издания: 2018
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2018.-N 3.-С.247-252. Библ. 15 назв.
Просмотров: 27