МУТАЦИЯ ГЕНА ЯНУС-КИНАЗЫ-З ПРИ ТЯЖЕЛОЙ КОМБИНИРОВАННОЙ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Аннотация:

Актуальность. В условиях сложной демографической ситуации исследование причин младенческой и детской смертности представляется крайне важным не только с медицинской, но и социальной точки зрения. Поиск генетических мутаций как причины рождения больных детей является наиболее сложной задачей. Принимая во внимание тот факт, что в настоящее время описано большое количество вариантов генетических мутаций, часть из которых еще не имеют доказанного клинического значения, описание каждого клинического случая имеет научное и практическое значение. Описание. Представлено клиническое наблюдение пациентки с мутацией гена янус-киназы-3 (Jak3) (нуклеотидная замена c.l208G>A в гетерозиготном состоянии). Мутация выявлена при генетическом обследовании после смерти двоих детей в возрасте 1 года 3 месяцев и 4 месяцев. Заключение. Представленное клиническое наблюдение вносит вклад в изучение клинической значимости мутации гена Jak3. В результате наличия данной мутации у родителей возникает тяжелая комбинированная иммунная недостаточность с дефицитом Jak3 у их потомства. Клиническое значение данной мутации остается предметом дальнейшего изучения. Янус-киназы (Janus kinase, JAK) — это тирозинкиназы, цитоплазматические энзимы, которые обеспечивают внутриклеточные сигнальные пути. Jak3 относится к суперсемейству Janus-ассоциированных киназ, в которое также входят Jakl, Jak2, Tyk2. Jak3 вместе с Jakl соединены с общей у-цепью рецепторов, относящихся к суперсемейству интерлейкинов. Jak3 через факторы транскрипции STAT (Signal transducer and activator of transcription — преобразователь сигналов и активатор транскрипции) передает сигнал в ядро клетки, тем самым участвуя в дифференцировке Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток). Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Молекула Jak3 имеет 7 структурных доменов (JH1 — JH7). Описаны 34 мутации, затрагивающие все 7 доменов. В результате мутации гена Jak3 у родителей, возникает тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) с дефицитом Jak3 у их потомства. Ген Jak3 расположен на коротком плече хромосомы 19, в локусе р13.1. ТКИН ассоциированная с мутацией гена Jak3 составляет 6-14% среди всех ТКИН. Однако по ряду мутаций гена Jak3 клиническое значение не доказано и в литературе описаны только единичные клинические случаи. Так, например, в 2014 г. впервые описана новая гомозиготная мутация в киназном домене JAK3 (C.T3196C, p.Cysl066Arg) у двух пациентов, страдающих комбинированным иммунодефицитом, что подтверждает целесообразность представления единичных клинических случаев. В настоящее время достигнуты определенные успехи в расшифровке молекулярно-генетических механизмов развития ТКИН и установлена роль внутриклеточного сигнального пути JAK-STAT в патогенезе заболевания. Манифестация заболевания чаще приходится на возраст 3-6 месяцев, когда исчезают материнские IgG антитела. Отмечается нарушение прибавки массы тела, иногда ее потеря, оральный кандидоз, хроническая диарея, пневмония, сепсис бактериальной этиологии. Часто возникают вирусные инфекции, вызванные цитомегаловирусом, аденовирусом, вирусом Эпштейна-Барр, энтеровирусами, вирусом ветряной оспы, вирусом герпеса и респираторно-синцитиальным вирусом. Реже отмечаются эритематозные и пятнисто-папулезные высыпания, возникающие в результате болезни «трансплантат против хозяина», развившейся спонтанно (за счет лимфоцитов полученных от матери при рождении) или после трансфузии продуктов крови. Иногда возникают рецидивирующие бактериальные менингиты. Вакцинация БЦЖ и полиовирусом может вызвать развитие БЦЖ-ита, а также вакцинассоциированного полиомиелита и кардита. У младенцев с данной патологией значительно уменьшен тимус, который почти лишен лимфоцитов. Строма тимуса сохранена, но плохо дифференцирована, отсутствуют кортикомедуллярное разграничение и тельца Гассаля, эпителиальные и дендритные клетки тимуса аномальны. Миндалины отсутствуют, лимфатические узлы уменьшены. Диагностика данного вида мутации основана прежде всего на исследовании генома клеток. Пренатально диагноз можно поставить путем исследования ДНК ворсин хориона. Также в диагностике используется исследование экспрессии Jak3 методом вестерн-блоттинга.

Авторы:

Издание: Акушерство и гинекология
Год издания: 2018
Объем: 3с.
Дополнительная информация: 2018.-N 7.-С.132-134. Библ. 7 назв.
Просмотров: 223