СИНТЕЗ И НЕЙРОПРОТЕКТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ IN VITRO ДИАСТЕРЕОМЕРОВ ДИМЕРНОГО ДИПЕПТИДНОГО МИМЕТИКА ФАКТОРА РОСТА НЕРВОВ ГК-2

Аннотация:

Ранее нами на основе бета-изгиба 4-й петли фактора роста нервов был получен димерный дипептидный миметик ГК-2, гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина), который активировал TrkA и проявлял нейропротекторную активность in vitro (10 в -5 степени - 10 в -9 степени M) и in vivo (0,05 - 5 мг/кг внутрибрюшинно). В настоящей работе синтезированы 2 его диастереомера, гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-D-глутамил-L-лизина) (ГК-2LD) и гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-D-глутамил-L-лизина) (TK-2DL). Изучение их нейропротекторной активности на нейрональной культуре НТ-22 в условиях окислительного стресса показало, что замена остатка L-лизина на D-лизин приводит к значительному уменьшению активности, а замена остатка Z-глутаминовой кислоты на D-стереоизомер приводит к ее полному исчезновению. Сделан вывод об участии обоих остаков дипептида во взаимодействии с рецептором TrkA. Фактор роста нервов (NGF), первый представитель семейства нейротрофинов, участвует в развитии и выживании центральных и периферических нейронов. С момента открытия в начале 50-х гг. XX века NGF привлекает внимание как возможное средство лечения ряда нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, а также ишемии мозга. Применение NGF в клинике ограничено серьезными побочными эффектами, из которых главными считаются гиперальгезия и потеря веса, а также неудовлетворительными фармакокинетическими свойствами, связанными с белковой природой нейротрофина. Поэтому активно ведется поиск низкомолекулярных миметиков NGF, свободных от недостатков полноразмерного белка. В НИИ фармакологии им. В.В. Закусова на основе структуры бета-изгиба 4-й петли NGF создан димерный дипептидный миметик ГК-2, гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина). ГК-2, как и NGF, вызывает активацию специфических рецепторов TrkA и селективно активирует фосфатидили-нозитол-3 киназный (PI3K/Akt) пострецепторный сигнальный путь, вовлеченный в реализацию нейропротекторных эффектов.

Авторы:

Издание: Химико-фармацевтический журнал
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 8.-С.25-31. Библ. 21 назв.
Просмотров: 34