МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ НЕЙРОНАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК КРЫС ЛИНИИ КРУШИНСКОГО—МОЛОДКИНОЙ

Аннотация:

Развитие эпилепсии сопровождается значительными изменениями процессов нейрогенеза в гиппокампе людей и при моделировании эпилепсии у животных. В качестве объекта исследования были использованы крысы линии Крушинского—Молодкиной (КМ), генетически предрасположеные к аудиогенным судорогам. Эксперименты были проведены in vitro на культуре нейрональных стволовых клеток (НСК), изолированных из гиппокампа крыс линии КМ. НСК выделяли на 14—17-й день постнатального развития, что соответствует окончанию формирования нейрогенной ниши гиппокампа. В качестве контроля использовали НСК гиппокампа крыс линии Вистар. Культуры клеток инкубировали в течение 10 дней в среде с добавлением ретиноидной кислоты для стимуляции дифференцировки. В наших предыдущих исследованиях было показано, что уровень пролиферации НСК крыс линии КМ значительно снижен по сравнению с НСК крыс Вистар. При этом была отмечена повышенная скорость нейрональной дифференцировки НСК крыс КМ относительно НСК крыс Вистар. Данная работа была посвящена исследованию молекулярных механизмов, лежащих в основе указанных альтераций. Анализ AKT/GSK3бета каскада показал, что в НСК линии КМ активность АКТ была значительно снижена, при этом также был снижен уровень фосфорилирования GSK3бета по Ser9 и уровень белка бета-catenin по сравнению с НСК крыс линии Вистар. Эффекты АКТ также могут быть опосредованы транскрипционным фактором CREB, фосфорилирование которого по Ser133 приводит к повышению его транскрипционной активности. Мы оценили активность транскрипционного фактора CREB и показали, что уровень его фосфорилирования по Ser 133 был также значительно понижен в клетках крыс КМ. Поскольку содержание АКТ в НСК крыс КМ падает, то уменьшается и его ингибируюшее воздействие на GSK3бета. Снятие тормозного влияния ведет к накоплению активной формы белка и проявлению его эффектов через ингибирование пролиферативной активности бета-catenin и CREB, что ведет к остановке процесса самообновления и индуцирует дифференцировку клеток. Таким образом, повышенная скорость дифференцировки НСК крыс КМ опосредована сниженным уровнем активности AKT/GSK3бета/бета-catenin/CREB сигнального пути.

Авторы:

Издание: Российский физиологический журнал
Год издания: 2018
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2018.-N 12.-С.1467-1477. Библ. 19 назв.
Просмотров: 10