Проадаптивная и проапоптотическая активности стресс-активируемой рибонуклеазы IRE1: разделение на временной шкале клеточного стресса

Аннотация:

Нарушения фолдинга белков в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) являются причиной развития особой формы протеотоксического клеточного стресса — стресса ЭПР. При этом незрелые и неправильно свернутые белки накапливаются в просвете ЭПР и образуют цитотоксичные агрегаты. При стрессе ЭПР в клетке запускается неспецифический защитный механизм — система сигнальных каскадов ответа на белки с нарушенными конформациями (Unfolded Protein Response, UPR). Важным элементом UPR является сигнальный путь, опосредуемый трансмембранным белком ЭПР IRE1, эндорибонуклеазный домен которого при активации вырезает интрон в мРНК ХВР1, что приводит к синтезу транскрипционного фактора sXBPl, индуцирующего экспрессию целого ряда проадаптивных генов. Кроме цитопротекторной функции, IRE1 является ключевым регулятором ЭПР-стресс-индуцированной клеточной гибели. Предполагается, что при продолжительной активации IRE1 переключается с проадаптивной на проапототическую регуляцию. Цель. Исследование зависимости выживаемости клеток от длительности активности сигнального пути, опосредуемого рибонуклеазной активностью IRE1, при стрессе эндоплазматического ретикулума. Методика. С применением RT-qPCR, ингибирования эндорибонуклеазного домена IREltX соединением STF-083010 проведен анализ зависимости выживаемости клеток от периода активности IRE1 при стрессе ЭПР различной интенсивности. Результаты. Установлено, IRE1а оказывает преимущественно цитопротекторное действие при интенсивном стрессе — ингибирование соединением STF-083010 снижает жизнеспособность клеток. Характер зависимости выживаемости клеток от периода активности IRE1а при стрессе ЭПР клеточноспецифичен: выживаемость несекретирующих Т-лимфобластов Jurkat была выше при ингибировании IRE1а на ранних сроках интенсивного стресса, нежели на поздних; для секретирующих эндотелиоцитоподобных клеток EA.hy926 наблюдалось обратное отношение.

Авторы:

Издание: Патологическая физиология и экспериментальная терапия
Год издания: 2018
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2018.-N 4.-С.21-27. Библ. 20 назв.
Просмотров: 27