ВЛИЯНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО АНТИБИОТИКА ОЛИВОМИЦИНА А И НОВОГО ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДНОГО, ОЛИВАМИДА, НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ДНК-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ МЫШИ Dnmt3a

Аннотация:

Оливомицин А является высокоактивным противоопухолевым препаратом, относящимся к классу антибиотиков группы ауреоловой кислоты (АК). Противоопухолевое действие оливомицина А связано с его способностью связываться с малой бороздкой ДНК в GC-богатых участках в виде Mg-координированных комплексов. Определение клеточных мишеней и понимание механизма действия этого препарата необходимо для его успешного применения в клинической практике и создания полусинтетических производных, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами. Ранее мы показали, что малобороздочные лиганды способны нарушать ключевой эпигенетический процесс метилирования ДНК. В данной работе исследовано влияние оливомицина А и улучшенного полусинтетического аналога, N,N-диметиламиноэтиламида I-дез-(2,3-дигидрокси-н-бутироил)-1'-карбокси-оливомицина А (оливамид), на функционирование de novo ДНК-метилтрансферазы Dnmt3a, осуществляющей метилирование остатков цитозина в CG-участках ДНК эукариотических клеток. Эффекты были изучены в системе in vitro, состоящей из каталитического домена Dnmt3a мыши и 30-звенного ДНК-дуплекса, содержащего четыре последовательные GC-пары. Показано, что оливомицин А и оливамид способны ингибировать Dnmt3a со значениями 1С50, составившими 6 ± 1 мкМ и 7,1 + 0,7 мкМ соответственно. Исследуемые антибиотики практически не затрудняют образование специфического фермент-субстратного комплекса, но препятствуют формированию ковалентного интермедиата ДНК-Dnmt3а, необходимого для протекания реакции метилирования. Ингибирующий эффект оливомицина А и оливамида может быть связан с нарушением движения каталитической петли фермента через малую бороздку ДНК — стадии реакции метилирования, предшествующей образованию ковалентной связи фермента с ДНК. На основании результатов работы можно сделать вывод о возможном эпигенетическом вкладе в механизм противоопухолевого действия антибиотиков группы ауреоловой кислоты.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2019
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2019.-N 2.-С.229-239. Библ. 38 назв.
Просмотров: 24