Анти-интегрин avВ3 SAV-RGD в сочетании с дакарбазином при беспигментной меланоме

Аннотация:

Интегрин avВ3 (молекула клеточной адгезии) выполняет роль рецептора, в т.ч., металлопротеазы матрикса 2, задействованной в метастазировании меланомы. Нами был охарактеризован как антимеланомный оригинальный анти-интегриновый агент SAV-RGD (лио-SAV-RGD), специфически связывающийся с клетками меланомы посредством трипептида Arg-Gly-Asp. Более значимый эффект был получен на беспигментной меланоме кожи человека MeWo. Соответственно, актуальна экспериментальная оценка эффективности лио-SAV-RGD в сочетании с «золотым» стандартом антимеланомной химиотерапии дакарбазином (DTIC). Цель: сравнительное изучение сочетания DTIС+лио-SAV-RGD на модели беспигментной меланомы кожи человека MeWo. Материал и методы. Использована модель меланомы кожи человека MeWo in vitro/in vivo: чувствительная к DTIC клеточная линия MeWo и полученная проспективно устойчивая сублиния MeWo/DTIC; и/к ксенографты MeWo у мышей Balb/c nude. В опытах in vitro определено время удвоения клеток обеих моделей и определен индивидуальный диапазон концентраций агентов. Мышам DTIC+SAV-RGD агенты вводили в/б одновременно последовательно, сначала DTIC в субтерапевтической дозе 150 мг/кг, затем лио-SAV-RGD 9-кратным курсом в суммарной дозе 900 мг/кг (первая доза удвоена). Для контроля взята группа с DTIC в высокой терапевтической дозе 250 мг/кг, близкой к максимально переносимой (МПД). Все эксперименты выполнены стандартными методами с применением значимых критериев оценки и адекватной статистической обработки результатов (р<0,05). Результаты. Для клеток MeWo и MeWo/DTIC с определенным проспективно одинаковым временем удвоения на уровне 23,0±2,3 ч и 23,1±1,8 ч DTIC был практически нецитотоксичен, IC50=410±4 мкг/мл и IC50=860±27 мкг/ мл (критерий IС50<100 мкг/мл). Однако абсолютная величина действующих концентраций DTIC была существенно меньше известной для пигментированной меланомы мышей, 1200-1400 мкг/мл. Лио-SAV-RGD, напротив, был цитотоксичен для обеих линий меланомы на пограничном уровне, IС50=100±3,1 мкг/ мл, а в диапазоне от 1 до 100 мкг/кг вызывал гибель клеток в прямой зависимости от величины концентрации. На п/к ксенографтах MeWo DTIC в дозе 250 мг/кг был эффективен на уровне Т/С<30% (критерий Т/С<42%) при частичной гибели мышей от токсичности. Сочетание DTIC+лиo-SAV-RGD показало идентичный эффект независимо от редукции дозы на 40%, Т/С=38% (р=0,001). Заключение. Сравнительное изучение на модели беспигментной меланомы кожи человека MeWo выявило in vitro отсутствие значимой цитотоксичности DTIC и пограничную цитотоксичность анти-интегрина avВ3 лио-SAV-RGD для клеток MeWo и MeWo/DTIC. На п/к ксенографтах MeWo сочетанная терапия DTIC+лиo-SAV-RGD при редукцци дозы цитостатика на 40% дала возможность получить максимальный противоопухолевый эффект (Т/С=38% против 30%) при хорошей переносимости. Полученные данные позволяют предположить, что введение в схему с DTIC анти-интегрина avB3 целесообразно для повышения избирательности цитотоксического действия цитостатика.

Авторы:

Издание: Вопросы онкологии
Год издания: 2019
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2019.-N 2.-С.298-301. Библ. 19 назв.
Просмотров: 28