МОДЕЛИРОВАНИЕ ФЕРМЕНТ-СУБСТРАТНЫХ КОМПЛЕКСОВ ПОЛИ(АDР-РИБОЗО)ПОЛИМЕРАЗЫ 1 ЧЕЛОВЕКА

Аннотация:

Поли(АDР-рибозо)полимераза 1 (ПАРП-1) является ключевым ферментом репарации ДНК и важной мишенью для терапии онкологических заболеваний. Сложное строение субстратов ПАРП-1 ограничивает возможности экспериментального изучения механизма реакции, однако необходимые данные могут быть получены путем молекулярного моделирования. В представленной работе впервые получена молекулярно-динамическая модель фермент-субстратного комплекса ПАРП-1, содержащего молекулу NAD+ и конец цепи поли(АDР-рибозы) в виде молекулы ADP. Охарактеризованы взаимодействия с остатками активного центра, среди которых определяющую роль играют Gly863, Lys903, Glu988, а также предложен SN1-подобный механизм для катализируемой реакции ADP-рибозилирования. С помощью молекулярного докинга получены модели комплексов ПАРП-1 с более сложными двухзвенными фрагментами растущей цепи полимера и конкурентными ингибиторами 3-аминобензамидом и 7-метилгуанином. Поли(АDР-рибозо)полимераза 1 человека (ПАРП-1; КФ 2.4.2.30) является ферментом суперсемейства ADP-рибозилтрансфераз, который обладает ДНК-зависимой активностью и катализирует синтез поли(АDР-рибозы) (ПАР) из молекул NAD+. ПАРП-1 осуществляет перенос ADP-рибозы на белок-акцептор с высвобождением никотинамида (модификации могут подвергаться боковые цепи остатков глутаминовой и аспарагиновой кислоты, а также лизина). Далее происходит синтез полианиона ПАР путем последовательного присоединения новых звеньев ADP-рибозы с образованием гликозидных связей а(1—>2). Связывание ПАРП-1 с разрывами ДНК приводит к модификации других белков, вовлеченных в метаболизм ДНК, а также к автомодификации. Результатом поли(АDР-рибозил)ирования является реорганизация структуры хроматина и мобилизация белков репарации для устранения повреждения. В частности, автомодифицированная ПАРП-1 образует комплекс с белком эксцизионной репарации XRCC1, который, в свою очередь, взаимодействует с ДНК-полимеразой В и ДНК-лигазой III.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2020
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2020.-N 1.-С.116-125. Библ. 70 назв.
Просмотров: 29