СНИЖЕНИЕ УРОВНЯ мРНК ГЕНА PTPN11 ПРЕПЯТСТВУЕТ ИЗМЕНЕНИЮ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ, КОНТРОЛИРУЮЩИХ КЛЕТОЧНЫЙ ЦИКЛ, УСТОЙЧИВОСТЬ К ХИМИОТЕРАПИИ И ОНКОГЕН-ИНДУЦИРУЕМОЕ КЛЕТОЧНОЕ СТАРЕНИЕ, В ОТВЕТ НА ЭКСПРЕССИЮ ОНКОГЕНА BRAF У600Е В КЛЕТКАХ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ЧЕЛОВЕКА

Аннотация:

Сигнальный путь МАРК (RAS/BRAF/MEK/ERK) представляет собой киназный каскад, участвующий в регуляции клеточной пролиферации, дифференцировки и выживаемости в ответ на внешние стимулы. В различных опухолях обнаруживается мутация V600E гена BRAF, приводящая к 500х усилению киназной активности BRAF. Однако монотерапия селективными ингибиторами BRAF V600E часто приводит к реактивации сигнального каскада МАРК и возникновению резистентности к ингибитору, поэтому разрабатываются новые мишени для дополнительного ингибирования компонентов аберрантно активированного каскада. Недавно было обнаружено, что резистентность к ингибиторам онкогена BRAF V600E может быть связана с активностью тирозинфосфатазы SHP-2, кодируемой геном PTPN11. В данной работе мы проанализировали влияние подавления транскрипции PTPN11 на экспрессию генов, задействованных в регуляции пролиферации, устойчивости к химиотерапии и онкоген-индуцируемого старения (ОИС) клеток, в условиях селективного подавления BRAF V600E на модели фолликулярного эпителия щитовидной железы. Было показано, что подавление экспрессии PTPN11 с помощью малых интерферирующих РНК действительно предотвращает повышение экспрессии генов CCNA1 и NOTCH4, участвующих в формировании лекарственной устойчивости опухолей, в ответ на действие вемурафениба. С другой стороны, подавление экспрессии PTPN11 блокирует активацию транскрипции ряда генов, участвующих в регуляции клеточного цикла и вовлеченных в процесс ОИС: р21, р15, р16, RB1 и IGFBP7, в ответ на экспрессию онкогена BRAF V600E. Таким образом, можно предположить, что фосфатаза SHP-2 может участвовать не только в формировании лекарственной устойчивости опухолевых клеток, но и в развитие процесса ОИС клетки.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2020
Объем: 13с.
Дополнительная информация: 2020.-N 1.-С.126-138. Библ. 57 назв.
Просмотров: 27