Исследование активирующих мутаций генов сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK и JAK/STAT при В-клеточных острых лимфобластных лейкозах взрослых

Аннотация:

Цель. Изучение активирующих мутаций генов (NRAS, KRAS, FLT3, JAK2, CRLF2) сигнальных каскадов RAS/RAF/MEK/ERK и JAK/STAT при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе (В-ОЛЛ) у взрослых больных, включенных в российские многоцентровые исследования. Материалы и методы. В многоцентровое исследование включены 119 взрослых пациентов с впервые установленным В-ОЛЛ. Исследование носило проспективный и ретроспективный характер. Группа с BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ составила 93 больных (48 женщин и 45 мужчин от 17 до 59 лет, медиана возраста - 31 год), им проводили терапию по протоколам ОЛЛ-2009, ОЛЛ-2016. Медиана наблюдения составила 19 мес (1-119). В группу с BCR-ABL1-позитивным В-ОЛЛ включены 26 пациентов (16 женщин и 10 мужчин от 23 до 78 лет, медиана возраста - 34 года). Лечение проводили по протоколам ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2012 в сочетании с ингибиторами тирозинкиназ. Медиана наблюдения составила 23 мес (4-120). Молекулярный анализ активирующих мутаций для генов NRAS, KRAS (сигнальный путь RAS/RAF/MEK/ERK) и генов JAK2, CRLF2 (сигнальный путь JAK/STAT) проводился методом секвенирования по Сэнгеру. Внутренние тандемные повторы (ITD) гена FLT3 - рецепторной внутриклеточной тирозинкиназы, приводящие к запуску целого каскада реакций, относящихся к различным сигнальным путям, включая RAS/RAF/MEK/ERK и JAK/STAT, исследованы методом фрагментного анализа. Экспрессию белка CRLF2 оценивали методом проточной цитофлуориметрии. Результаты. Активирующие мутации в генах NRAS, KRAS, FLT3 обнаружены у 22(23,6%) больных BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ. В общей сложности выявлено 23 мутации в генах NRAS (n=9), KRAS (n=12), FLT3 (n=2), что статистически значимо чаще, чем при BCR-ABL1-позитивном В-ОЛЛ, где мутации этих генов не выявлены ни у одного больного (р=0,007). Частота обнаружения мутаций в генах KRAS и NRAS у больных BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ сопоставима - 12,9% (12 из 93) и 9,7% (9 из 93) соответственно (р=0,488). У одного больного выявлено одновременно 2 мутации в гене KRAS (в кодонах 13 и 61). Мутацию FLT3-ITD детектировали в 3,5% (2 из 57) случаев BCR-ABL1-негативных В-ОЛЛ. У больных BCR-ABL1-позитивным В-ОЛЛ мутацию FLT3-ND не оценивали. Нарушения в сигнальном каскаде JAK/STAT обнаружены у 4 (4,3%) больных BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ. Они представлены миссенс-мутациями гена JAK2 (n=3) и гиперэкспрессией CRLF2 (n=2), у одного больного обнаружены одновременно гиперэкспрессия CRLF2 и мутация в гене JAK2. В гене CRLF2 мутации не выявлены. У больных BCR-ABL1-позитивным В-ОЛЛ мутаций гена JAK2 не выявлено. При анализе демографических и клинико-лабораторных показателей между группами больных с мутациями и без таковых статистически значимых различий не получено. В анализируемых группах больных долгосрочные результаты терапии в зависимости от наличия мутаций в генах NRAS, KRAS, FLT3, JAK2 не различались. Также не показано значимых отличий в скорости достижения негативного статуса минимальной остаточной болезни между пациентами с активирующими мутациями и без в контрольные сроки протокола (на 70, 133 и 190-й день). Заключение. Активирующие мутации генов NRAS, KRAS, FLT3, JAK2 не влияют на долгосрочные результаты терапии и скорость достижения негативного статуса минимальной остаточной болезни у больных BCR-ABL1-негативным В-ОЛЛ при применении протоколов российского многоцентрового исследования.

Авторы:

Издание: Терапевтический архив
Год издания: 2020
Объем: 12с.
Дополнительная информация: 2020.-N 7.-С.31-42. Библ. 66 назв.
Просмотров: 18