ПОВЫШЕННАЯ ЭКСПРЕССИЯ TRPC6 В КАРДИОМИОЦИТАХ КАК ОДИН ИЗ МЕХАНИЗМОВ ГИПЕРТРОФИИ МИОКАРДА ПРИ ДИСФУНКЦИИ ПОЧЕК

Аннотация:

Klotho - трансмембранный и циркулирующий протеин, преимущественно синтезируемый почками. Дефицит Klotho характерен для хронической болезни почек (ХБП), как и гипертрофии миокарда (ГМ). Кардиопротективное действие белка Klotho обусловлено негативной регуляцией разнообразных стрессовых сигналов, приводящих к активации гипертрофического внутриклеточного пути кальциневрин (CaN)/ NFAT в миокарде. Действие Klotho предположительно может быть опосредовано модуляцией Са2+-каналов и/или факторов Foxo, существенных для передачи сигналов CaN. ЦЕЛЬ: исследовать активность сигнального пути кальциневрин/NFAT в миокарде и определить механизмы его регуляции при снижении Klotho, обусловленном экспериментальной ХБП у спонтанно-гипертензивных крыс (SHR). Для моделирования ХБП выполняли нефрэктомию (НЭ) 3/4 или 5/6 объема органа у крыс линии SHR. Контролем служили ложнооперированные (ЛО) SHR и крысы линии Вистар Киото (WKY). У всех животных измеряли систолическое артериальное давление, рассчитывали индекс массы миокарда - ИММ, кпиренс креатинина, измеряли диаметр кардиомиоцитов (КМЦ), уровни Klotho в сыворотке крови (ИФА) и почке (ИГХ), анализировали экспрессию кальциневрина (ИГХ, ПЦР), транскрипционного фактора NFAT (ИГХ), Са2+-каналов TRPC6 (ИГХ), экспрессию FОXО3A (ПЦР) и фосфорилированных Foxo1/3/4 (ИГХ) в миокарде. Выраженность экспрессии кальциневрина и TRPC6 в миокарде, Klotho в почке рассчитывали как долю площади специфического продукта ИГХ-реакции от площади поля зрения. При анализе экспрессии NFAT рассчитывали долю позитивно окрашенных ядер от количества ядер в поле зрения. Измерения выполняли в 10 полях зрения для каждого гистологического препарата. РЕЗУЛЬТАТЫ. Полученные модели соответствовали начальным стадиям ХБП. У крыс с НЭ наблюдали увеличение ИММ (р=0,005), диаметра КМЦ (р=0,002). Почечная экспрессия Klotho (р=0,019) и концентрация Klotho в сыворотке крови (р=0,020) были ниже при НЭ. ИММ и толщина КМЦ были независимо ассоциированы с уровнем белка Klotho почечного происхождения (Р=-0,38±0,16, р=0,026, р=-0,64±0,14, р<0,001 соответственно). НЭ и системная гипертензия сопровождались увеличением экспрессии гена кальциневрина (р=0,005) и кальциневрина в цитоплазме КМЦ (р=0,004), количества NFAT-позитивных ядер (р=0,007), ростом экспрессии гена F0X03A (р<0,001) при отсутствии накопления фосфорилированных форм Foxo1/3/4 в цитоплазме КМЦ. Для крыс SHR было характерно выраженное позитивное ИГХ-окрашивание TRPC6 по сравнению с WKY (р=0,004). Экспрессия кальциневрина и TRPC6 изменялись сонаправленно (r=0,69, р<0,001), и оба этих показателя были ассоциированы с уровнем Klotho (кальциневрин vs Klotho в почке, r=-0,73, р<0,001; TRPC6 vs Klotho в сыворотке, r=-0,43, р=0,025). ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Формирующийся на начальных стадиях ХБП системный дефицит белка Klotho ассоциирован с увеличением экспрессии Са2+-каналов кардиомиоцитов и активацией гипертрофического сигнального пути кальциневрин/NFAT в кардиомиоцитах.

Авторы:

Издание: Нефрология
Год издания: 2020
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2020.-N 4.-С.93-101. Библ. 47 назв.
Просмотров: 10