МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ДЕМОНСТРИРУЕТ ВЛИЯНИЕ СОСТАВА ФИЛАМЕНТОВ DED НА АКТИВНОСТЬ МАЛЫХ МОЛЕКУЛ, НАЦЕЛЕННЫХ НА ГЕТЕРОДИМЕР KACПAЗA-8/c-FLIPl

Аннотация:

Активация прокаспазы-8 в «сигнальном комплексе, индуцирующем гибель» клетки (DISC), приводит к запуску внешнего пути апоптоза. Активация прокаспазы-8 происходит в филаментах «эффекторного домена смерти» (DED), и этот процесс регулируется белками c-FLIP, в частности, т.н. длинной изоформой белка, c-FLIPl. Недавно было описано первое рационально сконструированное химическое соединение, FLIPin, нацеленное на гетеродимер кacпaзa-8/c-FLIP. FLIPin повышает активность каспазы-8 при процессинге гетеродимера. В настоящей работе с использованием кинетической модели были исследованы механизмы действия FLIPin в комплексе DISC. Ключевой целью данной работы было предсказание активности FLIPin в зависимости от различной стехиометрии и состава DED филамента. С помощью математического моделирования были получены оптимальные соотношения между белком c-FLIPl и прокаспазой-8 в различных внутриклеточных ландшафтах, благоприятствующих действию FLIPin. Анализ модели показал, что в модуляции активности FLIPin при снижении или повышении экспрессии c-FLIPl задействованы различные молекулярные механизмы. Таким образом, комбинация математического моделирования и системной фармакологии является важным инструментом для разработки более эффективных терапевтических подходов и предсказания оптимальных стратегий лечения.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2020
Объем: 13с.
Дополнительная информация: 2020.-N 10.-С.1331-1343. Библ. 35 назв.
Просмотров: 20