Роль интерактомных взаимодействий в формировании резистентности к тамоксифену рака молочной железы: новые подходы к поиску механизмов патогенеза

Аннотация:

Представлен обзор основных проблем и достижений в области изучения молекулярных механизмов формирования резистентности к тамоксифену рака молочной железы. Проведен анализ текущих представлений о механизмах патогенеза гормональной резистентности рака молочной железы. Особое внимание уделено роли микроРНК в регуляции экспрессии рецептора эстрогенов альфа. На основе анализа экспериментальных и биоинформационных методов, использованных при изучении механизмов патогенеза гормональной резистентности, обоснована необходимость разработки и применения интерактомных подходов к анализу данных. Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием среди женщин в развитых странах. Ежегодно в Российской Федерации выявляют более 70 тыс. первичных случаев РМЖ. Более 60% первичных случаев РМЖ приходятся на эстрогензависимые формы (люминальный РМЖ). Значительный вклад в улучшение безрецидивной и общей выживаемости больных люминальным РМЖ внесла гормональная терапия, направленная на подавление функциональной активности рецептора эстрогенов (РЭ) альфа и подавление синтеза эндогенных эстрогенов. РЭ альфа, кодируемый геном ESR1, принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов, включающему, кроме рецепторов эстрогенов альфа и бета, также андрогеновые, прогестиновые, глюко- и минералокортикоидные рецепторы. РЭ альфа — белок с молекулярной массой 66 кДа, состоящий из 4 основных доменов: аминотерминального, ДНК-связывающего, лигандсвязывающего (ответственного за взаимодействие с эстрогенами) и карбокситерминального. В неактивном состоянии РЭ альфа связан с белком теплового шока 90 (heat shock protein, hsp90) и равномерно распределен между цитоплазмой и ядром. Взаимодействие эстрогена с лигандсвязывающим доменом РЭ альфа вызывает диссоциацию белка hsp90, изменение конформации и фосфорилирование рецептора. После этого он последовательно связывается с коактиваторами, димеризуется и переходит в активное состояние. Первичным коактиватором РЭ альфа является белок SRC-3, вторичными — р300/ СВР, NCOA2, третичным — CARM1. В активном состоянии РЭ альфа выступает в качестве транскрипционного фактора в ядре клетки, связываясь либо напрямую с эстрогеновым ответным элементом (estrogen response element, ERE) в промотерных регионах целевых генов, либо опосредованно через белок-белковые взаимодействия с транскрипционными факторами из семейств АР-1 или SP-1. По информации базы данных TRRUST v2, РЭ альфа непосредственно контролирует экспрессию 76 генов. Среди них ингибитор апоптоза BCL2, 6 транскрипционных факторов (E2F1, FOS, JUN, JUNB, SP1, RUNX2), регулятор транскрипции и восстановления ДНК BRCA1.

Авторы:

Издание: Онкология
Год издания: 2020
Объем: 6с.
Дополнительная информация: 2020.-N 6.-С.80-85. Библ. 62 назв.
Просмотров: 22