Полный текст
А.А. Стефанова, Н.В. Казакевич
Анализ отдаленной эффективности противовирусных препаратов прямого действия в терапии хронического вирусного гепатита с
Дальневосточный государственный медицинский университет, 680000, ул. Муравьева-Амурского, 35, тел. 8-(4212)-76-13-96, e-mail: nauka@mail.fesmu.ru, г. Хабаровск
Резюме
Проведена оценка отдаленной эффективности противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) у 44 больных хроническим вирусным гепатитом С, получавших терапию на базах Хабаровского и Камчатского «Центров по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» в период с 2015 по 2018 гг. Данные оценивались посредством ретроспективного анализа амбулаторных карт пациентов и лабораторного контроля в виде качественного выявления вирусной РНК высокочувствительным методом ПЦР. По результатам анализа у 41 пациента из 44 (93,18 %) удалось добиться устойчивого вирусологического ответа (УВО 24), который сохраняется и в настоящее время (p<0,05). У трёх исследуемых установлен рецидив заболевания, связанный с некорректностью схем терапии и наличием когенотипов. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности ПППД в терапии хронического вирусного гепатита С на территории Хабаровского и Камчатского краёв.
Ключевые слова: хронический вирусный гепатит С, противовирусные препараты прямого действия, эффективность лечения.
A.A. Stefanova, N.V. Kazakevich
Analysis of the long-term effectiveness of direct-acting antiviral drugs in the treatment of chronic viral hepatitis c
Far Eastern state medical university, Khabarovsk
Summary
Long-term efficacy of direct-acting antiviral drugs (DAAD) was evaluated in 44 patients with chronic viral hepatitis C who had been receiving therapy at the Khabarovsk and Kamchatka centers for the prevention and control of AIDS and infectious diseases from 2015 to 2018. The data were evaluated through a retrospective analysis of ambulatory patient records and control in the form of a qualitative detection of viral RNA by a highly sensitive PCR method. According to the results of the analysis, 41 out of 44 patients (93,18 %) managed to achieve a stable virological response (SVR 24), which remains stable at present (p<0,05). Three of the studied patients had a relapse, probably associated with incorrect treatment regimens and the presence of cogenotypes. The data obtained indicate a high efficiency of DAAD in the treatment of chronic viral hepatitis C in the Khabarovsk and Kamchatka territories.
Key words: сhronic viral hepatitis C, direct-acting antivirals, treatment effectiveness.
Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) имеет широкое распространение на территории РФ – по состоянию на 1 января 2017 г. на диспансерном учете состояло 591 830 пациентов с ХГС (405 на 100 тыс. населения) [2]. Однако установить реальное количество больных невозможно ввиду того, что единый федеральный регистр больных вирусным гепатитом С ведется не во всех субъектах РФ [6]. Опасность ХВГС связана с высоким риском развития тяжелых осложнений, таких как цирроз печени (20-30 %) и гепатоцеллюлярная карцинома (1-4 %) [6], которые нередко приводят к инвалидизации и летальному исходу, что с учетом преобладания данного заболевания среди лиц трудоспособного возраста наносит непоправимый экономический и медико-социальный ущерб.
В РФ с 2008 года золотым стандартом терапии ХВГС являлась комбинация препаратов пегилированного интерферона-α и рибавирина. Однако у данной комбинации имеется ряд недостатков: невысокая эффективность – у больных с генотипами 2,3 УВО 24 получен лишь в 85-90 % случаев, у больных с генотипом 1 УВО 24 получен в 45-50 % случаев [1]; риск развития нежелательных явлений в виде гемолитической анемии, тромбоцитопении и др. [3].
В 2013 году учеными I.M. Jacobson и E. Lawitz были представлены первые данные клинических испытаний новой группы препаратов для лечения ХВГС – противовирусных препаратов прямого действия (ПППД), эффективность которых может достигать 100 % даже при циррозе печени [7]. В РФ ПППД начали регистрироваться с 2014 года.
Согласно Рекомендациям по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С проведение противовирусной терапии (ПВТ) ХВГС показано всем пациентам с компенсированным и декомпенсированным хроническим заболеванием печени, этиологически связанным с ВГС, ранее получавшим или не получавшим терапию, вне зависимости от исходной биохимической активности, готовым получать ее и не имеющим противопоказаний [4].
В настоящее время препараты прямого противовирусного действия применяются и на территории Хабаровского и Камчатского краев, однако не установлена отдаленная эффективность терапии данными препаратами.
Цель исследования – установить отдаленную эффективность противовирусных препаратов прямого действия в терапии хронического вирусного гепатита С в Хабаровском и Камчатском краях.
Материалы и методы
Произведен ретроспективный анализ 44 амбулаторных карт пациентов, получивших терапию ПППД на базах Хабаровского и Камчатского «Центров по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» в период с 2015 по 2018 гг. 40,9 % (18 пациентов с генотипом Ib) получали лечение по схеме Дасабувир/Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир (OBV/PTV/r+DSV), 34,1 % (8 пациентов с генотипом III, 5 пациентов с генотипом Ib, 2 пациента с генотипом II) – Софосбувир+Даклатасвир (SOF/DAC), 11,35 % (1 пациент с генотипом Ia и 4 пациента с генотипом Ib) – Софосбувир+Симепревир (SOF/SIM), 11,35 % (5 пациентов с генотипом Ib) – Асунапревир+Даклатасвир (ASU/DAC), и 2,3 % (1 пациент с генотипом Ib) – Софосбувир+Ледипасвир (SOF/LDV). Настоящие схемы назначались в соответствии с Рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом C Международной ассоциации специалистов в области инфекций (МАСОИ) [4], а также в соответствии с Клиническими рекомендациями «Хронический вирусный гепатит C (ХВГС) у взрослых» (утвержденные Минздравом РФ) и Рекомендациями Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) [9].
Оценка эффективности терапии осуществлялась посредством качественного выявления вирусной РНК высокочувствительным методом ПЦР (15 МЕ/мл) на 12, 24 неделях после начала терапии и на 42,8±3,6 неделе. Статистическая обработка полученных данных производилась с помощью программы BioStat, пакета MS Excel 2016. Для всех данных определялись среднее арифметическое значение (X), ошибка среднего арифметического (х). Оценка достоверности полученных данных проводилась с использованием параметрических методов статистического анализа – расчет доверительной вероятности.
Результаты и обсуждение
Средний возраст пациентов составил 50,6±1,75 (максимум – 75, минимум – 21 год). Средний срок наблюдения за больными составил 42,8±3,6 недель. Среднее время достижение вирусологического ответа (ВО) составило 7,7±0,6 недель. У 40,9 % пациентов наблюдался быстрый ВО (БВО) на 4-й неделе лечения независимо от исходной вирусной нагрузки, применяемой схемы лечения, степени фиброза печени, возраста и пола. У 93,18 % пациентов удалось добиться устойчивого ВО (УВО 24), который сохраняется и в настоящее время (p<0,05).
Отдельно следует рассмотреть случаи, в которых не удалось добиться УВО 24 (n=3). Так, в первом случае УВО 24 не достигнут в связи с вирусологическим прорывом (ВП) на 8-й неделе лечения. Данному пациенту (генотип Ib) была назначена схема лечения SOF/SIM в течение 12 недель. Для установления возможных причин вирусологического прорыва была проведена онлайн-консультация с РНИМУ имени Н.И. Пирогова. Установлено, что наиболее вероятной причиной ВП является неверно подобранная схема лечения.
Во втором случае у пациента (генотип Ib) менее чем через 24 недели после окончания ПВТ возник рецидив заболевания (РЗ). Данный пациент получал схему OBV/PTV/r+DSV в течение 12 недель. Данная схема представляет собой комбинацию из 3 препаратов с непересекающимся профилем резистентности для лечения исключительно генотипа Ib ВГС. В связи с этим данному пациенту рекомендовалось провести повторный анализ на генотипирование, по результатам которого была выявлена межгенотипная инфекция ВГС (генотипы 1b+III) [5].
В третьем случае у пациента (генотип III), получавшего ПВТ по схему SOF/DAC в течение 12 недель менее чем через 24 недели после окончания ПВТ возник РЗ. В настоящее время изучены механизмы мутации резистентности ВГС, в том числе установлен профиль резистентности штаммов к ингибиторам NS5A, к которым относится Даклатасвир [8], что можно расценивать как одну из причин развития рецидива у данного пациента.
Следует отметить также одного из пациентов с УВО, который ранее получал ПВТ по схеме SOF/DAC в течение 12 недель в 2015 году. УВО не сохранен, произошел рецидив в марте 2016 года. Больной включен в научную программу КДЦ Центрального НИИ Эпидемиологии «Гепатиты, устойчивость к противовирусным препаратам», выявлено 2 ключевых мутации в NS5A (31, 93) и 1 в NS5B (к Даклатасвиру), в связи с чем рекомендовано включить в терапию Симепревир и Рибавирин. Эти данные могут подтверждать предположения о причинах рецидива у вышеупомянутого пациента.
Выводы
1. У 41 из 44 пациентов (93,1 %) удалось добиться УВО 24 и более, что подтверждает высокую отдаленную эффективность терапии ПППД, проводимой на территории Хабаровского и Камчатского краев.
2. Схемы лечения, использующиеся в данных регионах, назначаются в соответствии с клиническими рекомендациями, утвержденными Минздравом РФ, МАСОИ и EASL, и на практике подтверждают свою эффективность. Так, для терапии ХВГС Ib генотипа чаще других используется комбинация OBV/PTV/r+DSV, второй по частоте применения и наиболее универсальной в отношении генотипов ВГС является схема SOF/DAC. Иные варианты безинтерфероновых схем, рассмотренных в рамках настоящего исследования, не уступают вышеописанным, однако также должны назначаться с учетом строгого следования рекомендациям.
3. Данные о неудачном опыте лечения являются скорее исключением и не соответствуют общей положительной тенденции в лечении ВГС в Хабаровском и Камчатском краях.
4.
Литература
1. Орлова С.Н., Машин С.А., Копышева Е.Н., Басханова М.В. Противовирусная терапия у больных хроническим гепатитом с и предикторы её эффективности // Вестник ИвГМА. – 2017. – № 1.
2. Пименов Н.Н., Комарова С.В., Карандашова И.В., Цапкова Н.Н., Волчкова Е.В., Чуланов В.П. Гепатит С и его исходы в России: анализ заболеваемости распространенности и смертности до начала программы элиминации инфекции // Инфекционные болезни. – 2018. – № 16 (3). – С. 37-45.
3. Притулина Ю.Г., Астапченко Д.С., Саломахин Г.Г. Изучение побочных эффектов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С // ВНМТ. – 2013. – № 2.
4. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом C / Под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. – 2017. – С. 28.
5. Чуб Е.В., Сиволобова Г.Ф., Нетесов С.В., Кочнева Г.В. Рекомбинантные варианты вируса гепатита С в Сибири // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. – 2019. – № 37 (2). – С. 64-75.
6. Чуланов В.П., Пименов Н.Н., Мамонова Н.А., Сагалова О.И., Шестакова И.В., Покровский В.И. Хронический гепатит С как проблема здравоохранения России сегодня и завтра // Тер. архив. – 2015. – № 11. – С. 5-10.
7. Шульпекова Ю.О., Шульпекова Н.В., Семенистая М.Ч., Усанова А.А., Павлов Ч.С. Лечение HCV-инфекции комбинацией софосбувира и даклатасвира // МС. – 2017. – № 4.
8. Cento V., Chevaliez S., Perno CF. Resistance to direct-acting antiviral agents: clinical utility and significance // Curr Opin HIV AIDS. – 2015 Sep. – № 10 (5). – Р. 381-389.
9. The European Association for the Study of the Liver (EASL). 11. Recommendations on treatment of hepatitis C 2015 // J. of Hepatology. – 2015. – Vol. 63. – P.199-236.
Literature
1. Orlova S.N., Mashin S.A., Kopysheva E.N., Baskhanova M.V. Antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C and predictors of its effectiveness // Bulletin of ISMA. – 2017. – № 1.
2. Pimenov N.N., Komarova S.V., Karandashova I.V., Tsapkova N.N., Volchkova E.V., Chulanov V.P. Hepatitis C and its outcomes in Russia: analysis of the morbidity, prevalence and mortality before starting the infection elimination program // Infectious Diseases. – 2018. – № 16 (3). – № 37-45.
3. Pritulina Yu.G., Astapchenko D.S., Salomakhin G.G. The study of side effects of combined antiviral therapy of chronic hepatitis C // Bulletin of New Medical Technologies. – 2013. – № 2.
4. Recommendations on diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis C / Ed. by V.T. Ivashkin, N.D. Yushchuk. – 2017. – P. 28.
5. Chub E.V., Sivolobova G.F., Netesov S.V., Kochneva G.V. Recombinant variants of hepatitis C virus in Siberia. Molecular Genetics, Microbiology and Virology. – 2019. – № 37 (2). – Р. 64-75.
6. Chulanov V.P., Pimenov N.N., Mamonova N.A., Sagalova O.I., Shestakova I.V., Pokrovsky V.I. Chronic hepatitis C as a public health problem in Russia today and tomorrow // Therapeutic Archive. – 2015. – № 11. – P. 5-10.
7. Shupelkova Yu.O., Shupelkova N.V., Semenistaya M.Ch., Usanova A.A., Pavlov Ch.S. Treatment of HCV-infection with a combination of sofosbuvir and daclatasvir: МС. – 2017. – № 4.
8. Cento V., Chevaliez S., Perno C.F. Resistance to direct-acting antiviral agents: clinical utility and significance // Curr Opin HIV AIDS. – 2015. – Sep. – № 10 (5). – 381-389.
9. The European Association for the Study of the Liver (EASL). 11. Recommendations on treatment of hepatitis C – 2015 // J. of Hepatology. – 2015. – Vol. 63. – P. 199-236.
Координаты для связи с авторами: Стефанова Анастасия Александровна – студентка 6-го курса педиатрического факультета ДВГМУ, тел. +7-962-220-87-86, e-mail: p1ne42ple@gmail.com; Казакевич Наталья Васильевна – канд. мед. наук, зав. кафедрой терапии педиатрического и стоматологического факультетов ДВГМУ.
Проведена оценка отдаленной эффективности противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) у 44 больных хроническим вирусным гепатитом С, получавших терапию на базах Хабаровского и Камчатского «Центров по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» в период с 2015 по 2018 гг. Данные оценивались посредством ретроспективного анализа амбулаторных карт пациентов и лабораторного контроля в виде качественного выявления вирусной РНК высокочувствительным методом ПЦР. По результатам анализа у 41 пациента из 44 (93,18 %) удалось добиться устойчивого вирусологического ответа (УВО 24), который сохраняется и в настоящее время (p<0,05). У трёх исследуемых установлен рецидив заболевания, связанный с некорректностью схем терапии и наличием когенотипов. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности ПППД в терапии хронического вирусного гепатита С на территории Хабаровского и Камчатского краёв.
Добавить в коллекцию