КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ МАННОЗНОГО РЕЦЕПТОРА CD206 В СРАВНЕНИИ С МОДЕЛЬНЫМ ЛЕКТИНОМ КОНКАНАВАЛИНОМ А

Аннотация:

С использованием методов молекулярной динамики и нейросетевого анализа впервые проведено компьютерное моделирование комплексообразования моно- и олигосахаридных лигандов с основным (четвёртым) углеводсвязывающим доменом маннозного рецептора CD206 (CRD4), а также с модельным рецептором конканавалином А (СопА). Показано, что СопА является релевантной моделью CD206 (CRD4) вследствие сходства структурной организации сайтов связывания и высокой корреляции значений свободных энергий комплексообразования г > 0,9, согласно литературным данным и компьютерному моделированию. Обсуждается роль основных факторов, влияющих на аффинность взаимодействий лиганд—рецептор: количество и природа углеводных остатков, наличие Me-группы в 01-положении, тип гликозидной связи в диманнозе. Показано, что комплексообразование СопА и CD206 с лигандами энергетически обусловлено электростатическими взаимодействиями заряженных остатков (Asn, Asp, Arg) с атомами кислорода и водорода в углеводах; меньший вклад вносит гидрофобная и ван-дерваальсова составляющая. Рассмотрен возможный вариант дополнительной стабилизации комплексов за счёт СН-тг стекинг-взаимодействий Туг с плоскостью Мап-остатка. Изучена роль ионов кальция и марганца в процессах связывания лигандов. Рассчитанные в ходе молекулярной динамики свободные энергии комплексообразования коррелируют с экспериментальными данными (опубликованными для модельного СопА): коэффициент корреляции г=0,68. Проведено обучение нейросети Pafnucy на основе набора комплексов лиганд—рецептор PDBbind2020, что позволило увеличить точность предсказаний энергий до г=0,8 и 0,82 для рецепторов CD206 и СопА соответственно. Предложена модель нормирования значений энергий комплексообразования для вычисления релевантных значений AGbind и Kd. На основе разработанной методики определены значения констант диссоциации серии комплексов CD206 с 9 углеводными лигандами различной структуры, ранее не охарактеризованными. Полученные данные открывают перспективы применения компьютерного моделирования для разработки оптимальных носителей лекарств с функцией активного нацеливания на макрофаги, а также определяют границы применимости использования СопА в качестве релевантной модели для исследования параметров связывания CD206 с различными углеводными лигандами.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2022
Объем: 18с.
Дополнительная информация: 2022.-N 1.-С.68-85. Библ. 77 назв.
Просмотров: 17