К ВОПРОСУ О ПЕРОРАЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ ТРОМБОЛИТИКА НА ОСНОВЕ ИММОБИЛИЗИРОВАННЫХ СУБТИЛИЗИНОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗОВ

Аннотация:

Тромболитическая терапия с применением активаторов плазминогена достаточно эффективна, но сопряжена с риском возникновения геморрагических осложнений и реализуется только внутривенным путём введения. Существует необходимость в пероральной тромболитической терапии. Среди возможных кандидатов для эффективного перорального фибринолиза/тромболизиса следует обратить внимание на сериновые протеиназы, не вызывающие сайт-специфического гидролиза факторов свёртывания крови. Необходимо изучить их энтеральную биодоступность и тромболитическую активность. Цель исследования: изучить путь поступления сериновой протеиназы субтилизина в системный кровоток при пероральном применении, а также сравнить тромболитическую активность протеолитических ферментов трипсина, химотрипсина и субтилизина. Проведено открытое сравнительное экспериментальное исследование в параллельных группах крыс по определению тромболитической активности изучаемых препаратов in vitro. Сформировано 4 группы животных: 3 для исследования лекарственных препаратов субтилизина, трипсина, химотрипсина и 1 контрольная. В каждой группе происходила инкубация фрагментированных тромбов с предполагаемым тромболитическим агентом. Для исследования всасывания иммобилизированного субтилизина (ИС) 30 крысам после срединной лапаротомии интубировали фрагмент тощей кишки для инфузии растворов. Для ИС, меченного флуоресцеин-5-изотиоцианатом (ФИТЦ), определены особенности всасывания из тощей кишки в систему кровь-лимфа. Меченный ИС экстрагировали из прилегающей к области интубации интерстициальной жидкости кишечника, слизистый слой которого был удален, и из паренхимы лимфатических узлов (I и II порядка). Для визуальной детекции абсорбции ИС на эпителии тощей кишки применили метод конфокальной микроскопии. Тромболитическая активность ИС, трипсина и химотрипсина исследована на фрагментированном тромбе. В результате in situ установлено, что ИС через 60 мин после начала инкубации в тощей кишке детектируется и в плазме крови и в лимфе (р<0,01). Концентрация препарата в плазме крови из v. mesenterica (223,8 + 39,8 мЕд/мл) более чем в 10 раз выше, чем в лимфе из цистерны грудного протока (19,27 + 2,33 мЕд/мл). Снижение концентрации препарата в v. cauda (143,7±24,4 мЕд/мл) по сравнению с v. mesenterica (р< 0,01) объясняется первичным метаболизмом в печени и последующим почечным клиренсом. При конфокальной микроскопии хорошо видно, что ИС активно абсорбируется на слизистой тонкого кишечника с накоплением в толще крипт и поступлением в сосудистую сеть. В экспериментах in vitro показано, что в условиях нормального или компенсированного кислотно-основного состояния крови достоверно наибольшую тромболитическую активность имеет препарат ИС (р<0,05 по сравнению с контролем, трипсином и химотрипсином). За 30 мин инкубации ИС уменьшает площадь тромба более чем на 20%. Заключение. Энтеральная биодоступность ИС обеспечивается за счёт активной абсорбции на слизистой тонкого кишечника, прямого поступления в сосуды портальной системы и накопления в лимфатическом русле с дальнейшим дренажем в системный кровоток. Тромболитическое действие ИС существенно превосходит трипсин и химотрипсин, что позволяет считать малоперспективным разработку пероральных тромболитиков на основе трипсина и химотрипсина.

Авторы:

Издание: Тромбоз гемостаз и реология
Год издания: 2022
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2022.-N 1.-С.28-36. Библ. 14 назв.
Просмотров: 15