Молекулярное исследование механизмов действия цилостазола на определенные семейства фосфодиэстераз

Аннотация:

Цель - изучить действие цилостазола на изоформы мишеней фосфодиэстеразы 3 и фосфодиэстеразы 5 с использованием методов молекулярного моделирования. Материал и методы. Исследование ингибирования фосфодиэстераз (ФДЭ) выполнялось с помощью методов молекулярного докинга, которые проводились посредством работы с программным обеспечением Maestro Schrodinger Inc. Структура всех указанных белков была взята из PDB (Protein Data Bank): 7L27-ФДЭЗА, 1JOS-ФДЭЗВ, 4МD6-ФДЭ5. Структуры лигандов цилостазола и варденафила получены из базы данных PubChem. Режим Glide Docking SP использовался для определения наилучшей позы лиганда в супрамолекулярном комплексе ФДЭ-лиганд с функцией минимальной оценки энергии. Структуры ФДЭ взяты из банка данных по белкам. Каждая молекула ФДЭ подготовлена перед докингом с применением модуля Protein Preparation Wizard. Оптимизация геометрии лиганда осуществлялась с помощью силового поля MMF4 в программном пакете молекулярной динамики GROMACS. Активный центр ферментов считался ригидным, изменение торсионных углов было разрешено для цилостазола. Визуализация результатов выполнена с помощью функции Ligand Interaction в модуле Maestro. Константа ингибирования (Ki) получена из энергии связи (дельтаG) по формуле: Ki=exp(дельтаG/RT), где R - универсальная газовая постоянная (1,985 х 10 в -3 ккал х моль в -1 • К в -1); Т - температура (298,15 К). Результаты. Цилостазол обладает большей аффинностью к изоформе ФДЭЗА (Ki=54 пМ) по сравнению с ФДЭЗВ (Ki=1,13 мюM) на основе данных проведенного молекулярного докинга. Также цилостазол способен ингибировать ФДЭ5 в лечебных дозах (Ki=10 мюМ). Заключение. Ингибирование цилостазолом изоформы ФДЭ3А в большей степени, чем ФДЭ3В, объясняет низкую частоту побочных эффектов со стороны ингибирования ФДЭ3В в клинической практике. Цилостазол также может ингибировать в лечебных дозах ФДЭ5 (Ki=10 мюM), в связи с чем он может оказывать дополнительный терапевтический эффект при лечении перемежающей хромоты, сахарного диабета и его осложнений, в особенности невропатии.

Авторы:

Издание: Ангиология и сосудистая хирургия
Год издания: 2022
Объем: 7с.
Дополнительная информация: 2022.-N 1.-С.22-28. Библ. 24 назв.
Просмотров: 17