Полный текст
А.В. Фоменко Е.В.Васильева
Влияние новой коронавирусной инфекции COVID-19 на мужскую репродуктивную систему (обзор литературы)
Дальневосточный государственный медицинский университет, Хабаровск
Контактная информация: А.В. Фоменко, e-mail: artem_fomenko98@mail.ru
Резюме:
Исследования показали: мужчины более восприимчивы к COVID-19 по сравнению с женщинами, чаще умирают от осложнений COVID-19. В острый период снижается количество и подвижность сперматозоидов, увеличивается индекс фрагментации ДНК. Проникновение вируса в клетки-мишени происходит через связывание одной из субединиц спайкового белка коронавируса с ангиотензинпревращающим ферментом, который высоко экспрессируется не только в клетках слизистой оболочки дыхательных путей и альвеолярного эпителия, но также в половых, эндокринных и соматических клетках яичек и клетках извитых семенных канальцев, что даёт основание предполагать его влияние на фертильность у мужчин. Сниженный уровень мужских половых гормонов, морфологические и иммуногистохимические исследования подтверждают это.
Ключевые слова:
COVID-19; ангиотензинпревращающий фермент 2, семенники, фертильность
A.V. Fomenko E.V. Vasilyeva
Impact of novel coronavirus infection COVID-19 on the male reproductive system (literature review)
Far Eastern State Medical University, Khabarovsk
Summary:
Studies have shown that men are more susceptible to COVID-19 compared to women, more likely to die from complications of COVID-19. In the acute period, the number and motility of spermatozoa decrease, and the DNA fragmentation index increases. The penetration of the virus into target cells occurs through the binding of one of the subunits of the spike protein of the coronavirus with an angiotensin-converting enzyme, which is highly expressed not only in the cells of the mucous membrane of the respiratory tract and alveolar epithelium, but also in the sex, endocrine and somatic cells of the testicles and cells of the convoluted seminiferous tubules, which suggests its effect on male fertility. Reduced levels of male sex hormones, morphological and immunohistochemical studies confirm this.
Key words:
COVID-19; angiotensin-converting enzyme 2, testes, fertility
Введение
По данным ВОЗ, более 100 млн. супружеских пар в течение репродуктивного периода сталкиваются с проблемой бесплодия, среди которых в 40% случаев диагностируется мужское бесплодие, причём в структуре его причин 15% занимает инфекционный фактор [16].
Известно, что новый коронавирус SARS-CoV-2 может передаваться от человека к человеку контактным и воздушно-капельным путями [15].
Обсуждение результатов
Исследования в Китае показали, что мужчины более восприимчивы к COVID-19 по сравнению с женщинами [16]. Обнаружено, что мужчины чаще страдают или умирают от осложнений COVID-19 по сравнению с женщинами. Известно, что лихорадочное состояние (повышение температуры >38 °C) оказывает влияние на параметры спермограммы. Общее количество сперматозоидов и процент подвижности значительно снижаются на 15-й и 37-й дни после эпизода лихорадки, а через несколько недель данные показатели нормализуются. Увеличение индекса фрагментации ДНК сперматозоидов и изменение белкового состава ядер сперматозоидов в эякуляте также зарегистрированы у пациентов после эпизодов лихорадки [2, 3].
В патогенезе нового вирусного заболевания важную роль играет спайковый белок коронавируса (S-белок). Являясь ключевым гликопротеином поверхностной локализации вируса, он опосредует инвазию вируса путем связывания с рецептором поверхности клетки-хозяина. [8]. Обнаружено, что проникновение вируса в клетки-мишени происходит через связывание одной из субединиц S-белка коронавируса с ангиотензинпревращающим ферментом (АСЕ2), то есть этот фермент является рецептором и транспортёром вируса в клетку хозяина и высоко экспрессируется не только в клетках слизистой оболочки дыхательных путей и альвеолярного эпителия, но и в клетках почечных канальцев, клетках Лейдига яичек и клетках извитых семенных канальцев [11].
Рис. 1. Возможный механизм инвазии SARS-CoV-2 в репродуктивную систему инфицированных мужчин и связанные с этим потенциальные последствия для здоровья (Sommerstein R, Kochen MM).
Известно, что самая высокая экспрессия АПФ 2 обнаружена в семенниках [12], что обусловливает риск инфицирования клеток семенников вирусом SARS-CoV-2 и их последующего повреждения. Z. Wang и соавт. также изучали экспрессию АПФ 2 в семенниках человека. Авторы обнаружили, что АПФ 2 в основном экспрессируется в сперматогониях, клетках Лейдига и клетках Сертоли, в то время как в сперматоцитах и сперматидах наблюдается очень низкая экспрессия АПФ 2.
Рис. 2 Экспрессия ангиотензинпревращающего фермента (АПФ2) (Ramchand J, Patel SK).
По результатам исследования [11], вирус SARS-CoV-2 не выявлен в зрелых половых клетках (сперматозоидах) пациентов с COVID-19, что, возможно, обусловлено незначительной экспрессией АПФ 2 на данных клетках. Но авторы исследования не исключают вероятность наличия SARS-CoV-2 в семенной жидкости в острой фазе COVID-19. Обнаружена экспрессия АПФ 2 не только в сперматогенных, но и соматических клетках семенников, что указывает на высокую подверженность этого органа повреждению и возможному нарушению сперматогенеза [2], Рис.3.
Рис.3. Иммуногистохимическое исследование семенника при коронавирусной инфекции: ACE2 диффузно экспрессируется в клетках Сертоли и сильно экспрессируется в клетках Лейдига (длинные стрелки). Сперматогонии интактны (короткие стрелки). (Мин Ян, Шуо Чен, Бо Хуан , 2020).
Морфологическое исследование семенников при коронавирусной инфекции показало [12]: в клетках Сертоли наблюдается набухание, вакуолизация и разрежение цитоплазмы, в тяжёлых случаях - их отрыв от базальных мембран канальцев. Сперматогенез при этом сохраняется, но снижен, уменьшается количество клеток Лейдига, пропорционально тяжести течения заболевания (Рис.4А, 5В, 6С).
Рис. 4. Морфологическое исследование извитых семенных канальцев при коронавирусной инфекции. (Мин Ян, Шуо Чен, Бо Хуан , 2020).
Рис. 5. Случай с тяжелым повреждением канальцев яичка: наблюдается вакуолизация цитоплазмы и отделение клеток Сертоли от базальных мембран. Уменьшено количество клеток Лейдига (стрелка) (Мин Ян и соавт., 2020).
Рис. 6. Повреждение канальцев средней степени тяжести: наблюдается потеря и выпадение клеток в просветы (звездочки). Наблюдается выраженный интерстициальный отек (Мин Ян и соавт., 2020) .
Рис.7. Для сравнения: морфологическое исследование яичка пациента с хроническим заболеванием, не страдающего COVID-19 демонстрирует нормальный сперматогенез. В интерстиции наблюдаются отек и небольшие воспалительные инфильтраты (Мин Ян и соавт., 2020).
Рис. 8. Инфильтраты в интерстиции яичка, состоящие из Т-лимфоцитов, по данным иммуногистохимии (Мин Ян и соавт., 2020).
Рис. 9. Макрофаги в интерстиции яичка, по данным иммуногистохимии (Мин Ян и соавт., 2020).
Ещё одним из механизмов повреждения мужских половых клеток является следующий: иммунный ответ, вызванный проникновением вируса, приводит к продукции различных провоспалительных веществ, таких как цитокины, которые индуцируют оксидативный стресс в клетках яичек (половых и соматических), что, в свою очередь (свободные радикалы), повреждает ДНК развивающихся сперматозоидов и может приводить к их апоптозу [7]. SARS-CoV-2 также вызывает повреждение клеток Лейдига [10], приводя к снижению выработки тестостерона, что в конечном итоге может препятствовать правильному функционированию обеих популяций клеток извитых семенных канальцев (сперматогенных и клеток Сертоли). Нарушение строения и функционирования клеток Сертоли, в свою очередь, усугубляя ситуацию, может еще больше нарушить процесс сперматогенеза. Дополнительные исследования также показали, что фермент ACE2 приводит к угнетению аутофагии в делящихся половых клетках семенника [12].
По данным Abobaker, A. [4], всё это может служить фактором риска дегенерации яичек и развития мужского бесплодия. В клетках Лейдига также обнаружены альтернативный рецептор Basigin (BSG) и протеаза Cathepsin L (CTSL), которые могут быть задействованы в процессе инвазии SARS-CoV-2 в клетки. Репликация SARS-CoV-2 в клетках Лейдига может способствовать нарушению выработки тестостерона. Проведено исследование уровня половых гормонов (тестостерон, лютеинизирующий гормон и фолликулостимулирующий гормон) у пациентов с COVID-19 и здоровых мужчин контрольной группы. При заболевании наблюдалась тенденция к снижению уровня тестостерона, а отношение уровня тестостерона к ЛГ и ФСГ у пациентов с COVID-19 было значительно снижено (Адамян Л.В., Киселева Ю.Ю.,2020) [1].Последние исследования показали низкий уровень тестостерона у пациентов мужского пола, инфицированных COVID-19 и более тяжёлое течение заболевания у мужчин с исходно низким уровнем этого гормона [6].
Первые данные о связи течения и последствий тяжёлого стресса с уровнем мужских половых гормонов отмечал в своих исследованиях Б.Я. Рыжавский [3]. После получения положительных результатов применения мужских половых гормонов в эксперименте, они были подтверждены и в клинических испытаниях при тяжёлом течении инфекционного заболевания (острой тяжёлой кишечной инфекции) [4].
В Европейском обществе репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) предполагают, что ооциты и эмбрионы не имеют рецепторов для SARSCoV-2 и не подвержены заражению новым коронавирусом. Более того, отмечается, что оболочка яйцеклетки обеспечивает высокий уровень защиты ооцитов и эмбрионов. [6].
Заключение
Всё выше изложенное предполагает, что короновирусная инфекция может влиять на мужскую фертильность, то есть способность к зачатию, а возможное развитие бесплодия у переболевших мужчин является одним из опаснейших для популяции последствий новой коронавирусной инфекции.
Необходимы дальнейшие масштабные исследования различных аспектов патогенеза COVID-19, которые будут способствовать эффективной борьбе с новым заболеванием, охватившим весь мир.
Список литературы
1. Адамян Л.В., Киселева Ю.Ю., Елагин В.В., Вечорко В.И., Степанян А.А., Азнаурова Я.Б., Дашко А.А. COVID-19 и репродуктивное здоровье мужчин. Проблемы репродукции // 2020;26(5):17-21. https://doi.org/10.17116/repro20202605117.
2. Попова А.Ю., Гамидов С.И., Овчинников Р.И. и др. Влияние COVID-19 на фертильность. Какие предпосылки и риски возникнут в новой реальности? Consilium Medicum // 2020; 22 (6): 73-77. DOI: 10.26442/20751753.2020.6.200355.
3. Рыжавский Б.Я. Постнатальный онтогенез коркового вещества надпочечников. Новосибирск: наука. Сиб. Отд-ние, 1989-136 с.,16 с. Ил. ISBN 5-02-028705-9.
4. Рзянкина М.Ф., Рыжавский Б.Я. Первый опыт применения тестостерона пропионата у детей, больных тяжелыми формами кишечных инфекций.
5. Abobaker, A., Raba, A.A. Does COVID-19 affect male fertility?. World J Urol 39, 975-976 (2021). https://doi.org/10.1007/s00345-020-03208-w.
6. Anifandis G, Messini CI, Daponte A, Messinis IE. COVID-19 and fertility: a virtual reality. Reprod Biomed Online. 2020 Aug;41(2):157-159. doi: 10.1016/j.rbmo.2020.05.001. Epub 2020 May 8. PMID: 32466995; PMCID: PMC7206439. https://www.rbmojournal.com/article/S1472-6483(20)30263-7/fulltext.
7. Dutta S, Sengupta P. SARS-CoV-2 and Male Infertility: Possible Multifaceted Pathology. Reprod Sci. 2021 Jan;28(1):23-26. doi: 10.1007/s43032-020-00261-z. Epub 2020 Jul 10. PMID: 32651900; PMCID: PMC7351544. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32651900/.
8. Douglas GC, O'Bryan MK, Hedger MP, Lee DK, Yarski MA, Smith AI, Lew RA. The novel angiotensin-converting enzyme (ACE) homolog, ACE2, is selectively expressed by adult Leydig cells of the testis. Endocrinology 145: 4703-4711, 2004. doi:10.1210/en.2004-0443.
9. Fan C, Li K, Ding Y, Lu W, Wang J (2020) ACE2 expression in kidney and testis may cause kidney and testis damage after 2019-nCoV infection, medRxiv
10. Ma L, Xie W, Li D, Shi L, Mao Y, Xiong Y, Zhang Y, Zhang M. Effect of SARS-CoV-2 infection upon male gonadal function: A single center-based study (Preprint). medRxiv 20037267, 2020. doi:10.1101/2020.03.21.20037267. [CrossRef]
11. Mahdian, S., Shahhoseini, M., & Moini, A. (2020). COVID-19 Mediated by Basigin Can Affect Male and Female Fertility. International journal of fertility & sterility, 14(3), 262-263. https://doi.org/10.22074/ijfs.2020.134702
12. MingYang, Shuo Chen, Bo Huang, Jing-Min Zhong, Hua Su, Ya-Jun Chen, Qin Cao, Lin Ma, Jun He, Xue-Fe iLi, Xiang Li, Jun-Jie Zhou, Jun Fan, Dan-Ju Luo, Xiao-Na Chang, Knarik Arkun, Ming Zhou, Xiu Nie. Pathological Findings in the Testes of COVID-19 Patients: Clinical Implications.https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2405456920301449
13. Pan F, Xiao X, Guo J, Song Y, Li H, Patel DP, Spivak AM, Alukal J, Zhang X, Xiong C, Li PS, Hotaling JM. No evidence of SARS-CoV-2 in semen of males recovering from COVID-19. Fertil Steril In press. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.04.024. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7164916/ , https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32482249/
14. Seymen CM. The other side of COVID-19 pandemic: Effects on male fertility. J Med Virol. 2021 Mar;93(3):1396-1402. doi: 10.1002/jmv.26667. Epub 2020 Nov 22. PMID: 33200417; PMCID: PMC7753442. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33200417/
15. Who.int (2020) Coronavirus disease (COVID-19)-events as they happen. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/events-as-they-happen?fbclid=IwAR2_cYFiF9cPKubBCvhuLADnFpS7P1FmqL1M0TicVGPOw5ngB37EuZozQ4U. Accessed 31 Mar 2020
16. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/events-as-they-happen?fbclid=IwAR2_cYFiF9cPKubBCvhuLADnFpS7P1FmqL1M0TicVGPOw5ngB37EuZozQ4U
17. Younis JS, Abassi Z, Skorecki K. Is there an impact of the COVID-19 pandemic on male fertility? The ACE2 connection. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020;318(6):E878-E880. doi:10.1152/ajpendo.00183.2020 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7276979/
18. Younis JS, Abassi Z, Skorecki K. Is there an impact of the COVID-19 pandemic on male fertility? The ACE2 connection. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2020 Jun 1;318(6):E878-E880. doi: 10.1152/ajpendo.00183.2020. Epub 2020 May 18. PMID: 32421367; PMCID: PMC7276979. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32421367/
19. Xu J, Qi L, Chi X, Yang J, Wei X, Gong E, Peh S, Gu J (2006) Orchitis: a complication of severe acute respiratory syndrome (SARS)1. Biol Reprod 74(2):410-416
Исследования показали: мужчины более восприимчивы к COVID-19 по сравнению с женщинами, чаще умирают от осложнений COVID-19. В острый период снижается количество и подвижность сперматозоидов, увеличивается индекс фрагментации ДНК. Проникновение вируса в клетки-мишени происходит через связывание одной из субединиц спайкового белка коронавируса с ангиотензинпревращающим ферментом, который высоко экспрессируется не только в клетках слизистой оболочки дыхательных путей и альвеолярного эпителия, но также в половых, эндокринных и соматических клетках яичек и клетках извитых семенных канальцев, что даёт основание предполагать его влияние на фертильность у мужчин. Сниженный уровень мужских половых гормонов, морфологические и иммуногистохимические исследования подтверждают это.
Добавить в коллекцию