Опыт применения терапии 5-азацитидином,бортезомибом и вальпроевой кислотой в целях профилактики рецидива лейкемии у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на платформе деплеции альфа-бета-Т-лимфоцитов

Аннотация:

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от аллогенного донора - стандартный метод терапии лейкозов высокой группы риска, позволяющий излечивать пациентов с лейкозами, резистентными к программной химиотерапии. Ключевой биологической и клинической проблемой ТГСК остается реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В НМИЦДГОИ им. Дмитрия Рогачева с 2012 г. в качестве платформы для профилактики РТПХ при ТГСК использовалась ex vivo деплеция альфа-бета-Т-лимфоцитов. Успешное применение данного подхода к профилактике РТПХ позволило снизить риск клинически значимой острой и хронической РТПХ до 15-20%, а трансплантационную смертность до 5-10%. Риск рецидива гемобластоза составляет 20-30%, а при выполнении ТГСК вне ремиссии достигает 50%. В лейкемогенезе установлена роль эпигенетических механизмов в формировании опухолевого фенотипа и предложены фармакологические подходы. К новым классам препаратов относятся ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиб. Относительно небольшая токсичность эпигенетической терапии и ингибитора протеасомы делает их использование в посттрансплантационном периоде привлекательным подходом в профилактике рецидивов. Применение профилактической терапии после ТГСК рассматривалось нами как один из возможных подходов, направленных на снижение частоты рецидивов. В настоящей работе исследуется комбинация гипометилирующей терапии (азацитидин), HDAC-ингибитора (вальпроевая кислота) и ингибитора протеасомы (бортезомиб). Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Циклы комбинированной терапии выполнялись после приживления трансплантата и у части пациентов сопровождались инфузией модифицированных донорских лимфоцитов, обогащенных NK-клетками либо Т-лимфоцитами памяти. В исследуемую группу включены 35 пациентов детского возраста с гемобластозами, получивших ТГСК в период с марта 2013 г. по ноябрь 2016 г. Медиана возраста 6,9 года. У 23 пациентов выявлен острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), у 11 - острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), в 1 случае - ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ). У 21 пациента на момент ТГСК сохранялась полная кпинико-гематологическая ремиссия, у 14 больных (ОМЛ - 12, ОЛЛ - 1, ЮММЛ - 1) трансплантация выполнена вне ремиссии. Кондиционирование выполнялось на основе треосульфана и мелфалана (л = 26), тиотепы (л = 8) или этопозида (л = 1). Посттрансплантационная химиотерапия включала азацитидин в дозе 30 мг/м2 внутривенно в течение 5 дней, бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2 подкожно (№2), вальпроевую кислоту по 250 мг 3 раза в сутки per os (№6). Было запланировано проведение 3 курсов с перерывом 30 дней. Инфузия донорских лимфоцитов проводилась на 7-й день от начала блока. Проведено 92 курса после ТГСК. Основным побочным явлением терапии была гематологическая токсичность. Транзиторная висцеральная токсичность зарегистрирована после 46 (50%) курсов. Ни одного случая развития острой РТПХ после инфузии донорских лимфоцитов зафиксировано не было. На момент анализа медиана наблюдения составила 6,5 года. Кумулятивный риск развития острой РТПХ II-IV стадии составил 19% (95% доверительный интервал (ДИ) 12-32). Рецидив основного заболевания развился у 19 пациентов с медианой 6 мес от ТГСК. Шестнадцать пациентов умерли от прогрессии основного заболевания или последующей терапии, медиана 11,76 мес. Кумулятивная вероятность развития рецидива составила 54% (95% ДИ 40-73). Для группы трансплантированных в статусе клинико-гематологической ремиссии - 48% (95% ДИ 30-75), для трансплантированных вне ремиссии - 64% (95% ДИ 43-95). Бессобытийная выживаемость во всей группе составила 46% (95% ДИ 29-62), 52% (95% ДИ 31-73) у пациентов, трансплантированных в ремиссии, и 36% (95% ДИ 10-60) при ТГСК вне ремиссии. Случаев смерти от осложнений ТГСК, не связанных с рецидивом заболевания, в исследуемой группе зарегистрировано не было. В группе пациентов с ОМЛ кумулятивный риск рецидива составил 45% (95% ДИ 40-74) в группе клинико-гематологической ремиссии, тогда как для продвинутой стадии болезни на момент проведения ТГСК - 58% (95% ДИ 36-94). Общая выживаемость составила 53% (95% ДИ 31-73), 63% (95% ДИ 35-92) для пациентов, трансплантированных в ремиссии, и 41% (95% ДИ 14-70) для получивших ТГСК вне ремиссии. Бессобытийная выживаемость составила 54% (95% ДИ 30-62) для группы ремиссии и 41% (95% ДИ 14-69) для группы рецидива. При ОЛЛ кумулятивный риск рецидива составил 54% (95% ДИ 31-93), общая выживаемость - 72% (95% ДИ 46-91), бессобытийная выживаемость - 45% (95% ДИ 16-75). Оценивая в целом опыт проведения профилактической терапии на основе децитабина и азацитидина после ТГСК с деплецией альфа-бета-Т-лимфоцитов, полагаем, что данный подход следует рассматривать как сугубо экспериментальный и допустимый к использованию в рамках проспективных клинических исследований в четко очерченных когортах пациентов.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2022
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2022.-N 2.-С.32-41. Библ. 16 назв.
Просмотров: 17