МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ - ОТ ТЕРАТОГЕННОСТИ К ТЕРАПИИ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Аннотация:

Иммуномодулирующие препараты (immunomodulatory drugs, IMiDs) представляют собой класс химических производных талидомида, обладающих многочисленными иммуномодулирующими, антиангиогенными, противовоспалительными и цитостатическими эффектами при множественной миеломе (ММ). Цель обзора — осветить историю вопроса открытия IMiDs и обсудить молекулярные механизмы их терапевтической активности. Основные сведения. В 2010 г., более чем через полвека после того, как немецкая компания «Chemie Grunenthal» начала клиническое применение талидомида, появилось первое понимание механизма действия этого препарата и его структурных производных. Исследователи из лаборатории Hiroshi Handa Токийского медицинского университета обнаружили, что непосредственной молекулярной мишенью талидомида является белок цереблон, выполняющий функцию субстратного рецептора ферментной системы CRL4CRBN ЕЗ-лигазы. Последующие генерации противоопухолевых иммуномодуляторов (IMiDs) — леналидомид и помалидомид — обладают структурным сходством с талидомидом. Глутаримидное кольцо IMiDs встраивается в рецепторный карман цереблона. При этом вариабельная фталимидная часть препарата выступает из связывающего домена, меняя конфигурацию цереблона таким образом, что это позволяет ему взаимодействовать с белками (нео-субстратами), с которыми в физиологических условиях он не реагирует. Минимальные отличия в виде двух аминокислотных замен в структуре цереблона мыши и человека защищают грызунов от тератогенного действия талидомида. Впоследствии было установлено, что убиквитин-опосредованная деградация двух факторов транскрипции Ikaros и Aiolos лежит в основе противоопухолевой и иммуномодулирующей активности IMiDs, показавших уникальную клиническую эффективность в лечении множественной миеломы. Естественным продолжением успеха IMiDs стало создание серии терапевтических молекул (ибердомид и др.), относящихся к новому классу препаратов, получившему название CELMoDs (Cereblon ЕЗ Ligase Modulating Drugs).

Авторы:

Издание: Гематология и трансфузиология
Год издания: 2022
Объем: 21с.
Дополнительная информация: 2022.-N 2.-С.240-260. Библ. 110 назв.
Просмотров: 21