АГОНИСТЫ В ВЫТЯНУТОЙ КОНФОРМАЦИИ СТАБИЛИЗИРУЮТ АКТИВИРОВАННОЕ СОСТОЯНИЕ БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ

Аннотация:

В настоящей работе проведён сравнительный анализ структур агонистов и антагонистов, их взаимодействий с трансмембранными (ТМ) бета-адренорецепторами, а также предложен механизм активации этих рецепторов. Характерной особенностью молекулы агониста и антагониста является то, что она имеет гидрофобную «головку» (чаще всего это одно или два ароматических кольца) и «хвостик» с положительно заряженной аминогруппой. Во всех агонистах бета-адренорецепторов между ароматическим кольцом «головки» и атомом азота аминогруппы находятся два атома углерода. В молекулах антагонистов это расстояние уменьшено или увеличено до четырёх атомов за счёт дополнительных атомов углерода и кислорода. «Головка» агониста, как правило, имеет два донора или акцептора водородных связей в пара- и мета-положениях ароматических колец. В «головке» антагониста таких доноров/акцепторов нет или они находятся в неподходящих положениях. Как показывает анализ известных пространственных структур комплексов агонистов и бета-адренорецепторов, «головка» агониста образует две водородные связи со спиралью ТМ5, а «хвостик» образует ионную связь с остатком аспарагиновой кислоты D3.32 спирали ТМЗ и одну или две Н-связи со спиралью ТМ7. «Хвостик» антагониста может образовывать аналогичные связи, однако его «головка» и спираль ТМ5 взаимодействуют намного слабее. В результате этих взаимодействий молекула агониста приобретает вытянутую конформацию в виде «натянутой струны», в отличие от молекулы антагониста, которая имеет более длинный, изогнутый и гибкий «хвостик». «Натянутая струна» агониста взаимодействует со спиралью ТМ6 (прежде всего с остатком триптофана W6.48) и поворачивает её, что приводит к открыванию центра связывания G-белка на внутриклеточной стороне рецептора. Гибкая и большая по размерам молекула антагониста такого эффекта не оказывает.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2022
Объем: 13с.
Дополнительная информация: 2022.-N 7.-С.933-945. Библ. 48 назв.
Просмотров: 15