РОЛЬ HIF - ФАКТОРА, ИНДУЦИРУЕМОГО ГИПОКСИЕЙ, В МЕХАНИЗМАХ СТАРЕНИЯ

Аннотация:

Известно, что старение сопровождается снижением доставки кислорода ко всем органам и тканям и уменьшением в них его парциального давления, то есть развитием гипоксии. Недостаток кислорода активирует в клетках сигнальный путь индуцируемого гипоксией транскрипционного фактора HIF, который имеет три изоформы - HIF-1, HIF-2 и HIF-3. HIF регулирует экспрессию нескольких тысяч генов и является потенциальной мишенью для создания новых лекарственных средств для терапии многих заболеваний, в том числе, ассоциированных с возрастом. Организмы человека и лабораторных животных отличаются как по устойчивости к гипоксии, так и по уровням экспрессии HIF и зависимых от него генов, что может обусловливать предрасположенность к развитию воспалительных, опухолевых и сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время данные об изменениях уровня экспрессии HIF с возрастом противоречивы, что во многом связано с тем, что исследования, как правило, выполняются на разных возрастных группах, в разных гипоксических условиях, преимущественно in vitro, на разных типах клеток и модельных организмах. Кроме того, противоречивые данные об изменениях уровня экспрессии HIF с возрастом могут определяться, в том числе индивидуальной устойчивостью к гипоксии изучаемых организмов, что при проведении исследований не учитывается. Поэтому цель обзора — проанализировать представленные в литературе сведения о взаимосвязи механизмов старения, исходной устойчивости к гипоксии и изменении уровня экспрессии HIF с возрастом. В обзоре обобщены литературные данные о возрастных изменениях устойчивости к гипоксии и экспрессии фактора HIF, его роли в старении, которая связана с такими молекулярными путями, как ITS, сиртуины и mTOR. HIF-1 взаимодействует со многими компонентами IIS-пути, в частности с FOXO, активация которых снижает продукцию активных форм кислорода (АФК) и повышает устойчивость к гипоксии. В условиях недостатка кислорода FOXO активируется как по HIF-зависимому, так и по HIF-независимому путям, что способствует снижению уровней АФК. Показано, что активность HIF-1 регулируется всеми членами семейства сиртуинов, кроме SIRT5, в то время как механизмы взаимодействия сиртуинов с HIF-2 и HIF-3 изучены недостаточно. Выявлена взаимосвязь HIF с mTOR и его ингибитором — АМРК, однако точные механизмы в настоящее время не изучены. Понимание роли HIF и гипоксии в механизмах старения и развитии заболеваний, ассоциированных с возрастом, необходимо для разработки новых подходов к персонализированной терапии этих заболеваний и требует проведения дальнейших исследований.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2022
Объем: 24с.
Дополнительная информация: 2022.-N 9.-С.1277-1300. Библ. 160 назв.
Просмотров: 17