Spata2L ПОДАВЛЯЕТ TLR4-ОПОСРЕДОВАННЫИ СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ, СПОСОБСТВУЯ ДЕУБИКВИТИНИРОВАНИЮ TRAF6 И ТАК1 ПРИ УЧАСТИИ CYLD

Аннотация:

Toll-подобный рецептор 4 (TLR4, Toll-like receptor) представляет собой ключевой рецептор распознавания паттерна (key pattern recognition), который может быть активирован бактериальным липополисахаридом (LPS) и вызвать воспалительный ответ. Для защиты организма от микробных инфекций необходима активация TLR4. Однако в связи с тем, что гиперактивация TLR4 также приводит к отрицательным последствиям и воспалительным процессам, процесс его активации должен контролироваться механизмами отрицательной регуляции, среди которых наиболее важным может быть деубиквитинирование ключевых сигнальных молекул, происходящее при участии деубиквитинирующих ферментов (DUB, deubiquitinating enzymes). Белок CYLD является членом семейства убиквитин-специфичных процессирующих протеаз (USP, ubiquitin-specific-processing protease) этих деубиквитинирующих ферментов и действует как ключевой негативный регулятор TLR4-зависимых воспалительных ответов, вызывая отщепление полиубиквитиновых цепей от сигнальных молекул, таких как белки TRAF6 и ТАК1. Нарушение регуляции активности CYLD вносит существенный вклад в возникновение состояний, ассоциированных с воспалительными процессами. Однако остаются открытыми вопросы, касающиеся регуляции активности CYLD в процессе воспалительного ответа. Недавно нами и другими авторами было показано, что белок Spata2 функционирует как важный партнёр CYLD в регуляции его ферментативной активности и связывания субстратов. В настоящей работе нами было показано, что Spata2-подобный белок Spata2L может также образовывать комплекс с белком CYLD и ингибировать TLR4-зависимый воспалительный ответ. Нами было показано, что белок Spata2L конститутивно взаимодействует с CYLD, и что дефицит белка Spata2L усиливает индуцированную LPS активацию NF-кВ и экспрессию генов про-воспалительных цитокинов. Конкретно, белок Spata2L усиливал CYLD-опосредованное деубиквитинирование белков TRAF6 и ТАК1, вероятно, путём повышения ферментативной активности CYLD. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что белок Spata2L является впервые выявленным регулятором активности CYLD, дают новые представления о регуляторных механизмах, лежащих в основе роли CYLD в TLR4-зависимой передаче сигнала, и предполагают возможные мишени для модуляции воспалительных процессов, индуцируемых TLR-4.

Авторы:

Издание: Биохимия
Год издания: 2022
Объем: 11с.
Дополнительная информация: 2022.-N 11.-С.1709-1719. Библ. 38 назв.
Просмотров: 14