Цитотоксические и противоопухолевые свойства конъюгата метионин у-лиазадайдзеин в комбинации с сульфоксидами S-алк(ен) ил-L-цистеина

Аннотация:

Ферментная пролекарственная терапия является новой перспективной стратегией в лечении солидных злокачественных новообразований. Использование двухкомпонентных систем, содержащих фермент и нетоксичный субстрат (пролекарство), позволяет вырабатывать цитотоксические вещества непосредственно у поверхности опухолевой клетки, тем самым снижая общую токсическую нагрузку на организм. Цель исследования - оценка противоопухолевой активности фармакологических пар С115Н метионин у-лиазы (С115Н МГЛ), конъюгированной с дайдзеином (С115Н МГЛ-Dz), и сульфоксидов S-алк(ен)ил-L-цистеина в отношении солидных опухолей in vitro и in vivo. Для определения цитотоксичности фармакологических пар in vitro на клеточных линиях рака толстой кишки (SW620), поджелудочной железы (Panc1) и предстательной железы (22Rvl) использовали МТТ-тест. Индукцию апоптоза и изменение клеточного цикла клеток линий 22Rvl, SW620 и SKBR3 исследовали с помощью набора реагентов Muse® Caspase-3/7 и Muse® Cell Cycle Assay kit. Противоопухолевую активность in vivo оценивали на ксенографтах SW620, Panel и 22Rvl у мышей BaLb/c nude. В результате показано, что конъюгат С115Н МГЛ-Dz обладает максимальной цитотоксичностью в присутствии сульфоксида S-пропил-L-цистеина (пропиина) с 1С50, равными 3,88 и 5,4 для Panel и 22Rvl соответственно. Дипропилтиосульфинат, образующийся в результате реакции p-элиминирования пропиина, катализируемой С115Н МГЛ-Dz, индуцирует апоптоз как посредством активации каспаз, так и через альтернативные пути, а также угнетает клеточное деление, способствуя снижению концентрации клеток в фазе G2/M. Исследование противоопухолевой активности фармакологической пары in vivo показало уменьшение объема опухоли у ксенографтов Panc1 (торможение роста опухоли (ТРО) 67,5 %, р = 0,004), SW620 (ТРО 22,07 %, р = 0,12) и 22Rvl (ТРО 70 %,р = 0,043). Выводы. Фармакологическая пара С115Н МГЛ-Dz/пропиин значительно уменьшает рост злокачественных солидных опухолей и может рассматриваться в качестве возможного терапевтического агента в ферментной пролекарственной терапии злокачественных новообразований.

Авторы:

Издание: Российский биотерапевтический журнал
Год издания: 2022
Объем: 9с.
Дополнительная информация: 2022.-N 4.-С.62-70. Библ. 19 назв.
Просмотров: 17