Лечение рецидивирующей и рефрактерной анапластической крупноклеточной лимфомы, экспрессирующей киназу анапластической лимфомы: опыт одного Центра

Аннотация:

Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ), экспрессирующая киназу анапластической лимфомы (anaplastic lymphoma kinase, ALK) (ALK+ АККП) - это редкий вид лимфом, которые составляют 10-15% всех неходжкинских лимфом у детей и 2-3% - у молодых взрослых. Рефрактерное и рецидивирующее (Р-Р) течение встречается еще реже (25-40% случаев). Стандартов лечения Р-Р ALK+ АККЛ не разработано. В дебюте ALK+ АККЛ характерны распространенные стадии болезни с экстранодальным поражением (кожа, мягкие ткани, кости, легкие, печень, селезенка и костный мозг), наличие В-симптомов. Чаще болеют мужчины. Гистологически выделяют 2 морфологических типа - общий (common type) (65% случаев) и редкий (non common type), который ассоциирован с худшим прогнозом. Часто ALK+ АККЛ ассоциированы с t(2;5) и t(1;2), что приводит к образованию химерных белков NPM-ALK и TPM3-ALK соответственно. Данные по терапии Р-Р ALK+ АККЛ ограничены. Ранее была продемонстрирована высокая эффективность таргетной терапии (брентуксимаб ведотин (БВ), ингибиторы ALK) и риск-адаптированной химиотерапии с использованием трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для консолидации ремиссии. Начиная с 2002 г., в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой проходили лечение 15 пациентов с Р-Р ALK АККЛ. В 14(93%) случаях был обычный морфологический тип (common type), в 1(7%) - редкий морфологический тип (non common type) - гистиоцитарный. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.Л. Павлова Минздрава России. Экспрессия CD3 на опухолевых клетках присутствовала у 4(27%) пациентов, отсутствовала у 8(53%), у 3(20%) - нет данных. Медиана возраста на момент постановки диагноза 26 лет (11 месяцев - 37 лет). Медиана наблюдения от момента постановки диагноза составила 9(1-19) лет. Взрослых пациентов (> 18 лет) было 9(60%), детей (< 18 лет) -6(40%). Пациентов мужского пола - 10(67%), женского - 5(33%). В дебюте заболевания (согласно классификации St. Jude у детей, Ann Arbour - у взрослых) ранние стадии (II) диагностированы у 2(13%) пациентов, распространенные (III и IV) - у 2(13%) и 11(74%) соответственно. У 13(86%) больных было экстранодальное поражение. В 4(27%) случаях наблюдалось рефрактерное течение заболевания (прогрессия в первые 3 мес или отсутствие полной ремиссии на фоне терапии 1-й линии), в остальных 11(73%) - рецидивирующее. Ранний рецидив (< 12 мес после достижения ремиссии) зарегистрирован у 6 пациентов, поздний (> 12 мес) - у 5; локальный (1 анатомическая область) - у 7, системный - у 4. Пациенты получили от 2 до 7 линий терапии (медиана 4). В качестве 1-й линии терапии использовали протоколы на основе NHL-BFM (n=9; 60%), CHOP (n=5; 33%) и HyperCVAD (n=1;7%). В качестве 2-й линии терапии у 8(53%) пациентов проводили протоколы на основе NHL-BFM, GDP - у 2(13%), DHAP - у 1(7%), у 1(7%) - метотрексат (МТХ) + винбластин (V), у 1(7%) - бендамустин в монорежиме; химиотерапию в комбинации с таргетными препаратами получили 2(13%) пациента (GDP + БВ - 1, NHL-BFM + кризотиниб - 1). В качестве 3-й и последующих линий терапии использовали различные схемы полихимиотерапии (n=5; 33%) и химиотерапию в комбинации с таргетными препаратами (n=10; 67%). Пять (33%) пациентов получали терапию ингибитором ALK (кризотиниб - 4, церитиниб -1). У 7(46%) человек использовали БВ (монотерапия - 4, в комбинации с химиотерапией - 3). Медиана линий терапии перед аутологичной ТГСК (ауто-ТГСК) составила 2(2-3), перед аллогенной ТГСК (алло-ТГСК) - 3 (3-4). Ауто-ТГСК была выполнена у 11(73%) пациентов, алло-ТГСК-у 9 (60%) (от совместимого неродственного донора-у 6, от совместимого родственного - у 2, от гаплоидентичного - у 1). Одному пациенту в качестве поддерживающей терапии были введены NK-клетки от гаплоидентичного донора. Алло-ТГСК в 5(33%) случаях была проведена после предшествующей ауто-ТГСК. В качестве режима кондиционирования (РК) при ауто-ТГСК в 5(45%) случаях использовали BEAM (кармустин - 300 мг/м2, этопозид -800 мг/м2, цитозар -1600 мг/м2, мелфалан - 140 мг/м2), в 5(45%) - ВеЕАМ (бендамустин - 320 мг/м2, этопозид - 800 мг/м2, цитозар -1600 мг/м2, мелфалан -140 мг/м2), в 1(10%) - ВиСу (циклофосфан -100 мг/кг, бусульфан - 14 мг/кг). При алло-ТГСК у 7 (78%) пациентов РК включал RuBenda (флударабин - 90—150 мг/м2, бендамустин - 390 мг/м2), профилактику реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) на основе посттрансплантационного циклофосфана и ингибиторов кальциневрина, у 1(11%) - PK FluMel (флударабин - 150 мг/м2, мелфалан -140 мг/м2), профилактику РТПХ - CsA/MTX (циклоспорин А, метотрексат), в 1(11%) случае РК и профилактика РТПХ были неизвестны. Общий ответ на 2-ю линию терапии был у 10 (67%) пациентов: полный-у 7(47%), частичный-у З(20%). Из 7 больных, которые получали БВ в разных линиях терапии, у 5 достигнут полный ответ. После назначения 5 пациентам ингибиторов ALK в 4 случаях достигнут полный ответ. Долгосрочная десятилетняя общая выживаемость (0В) всех пациентов составила 90%(95% доверительный интервал (ДИ) 47-99). Десятилетняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) после 2-й линии терапии-39%(95% ДИ 13-64). Десятилетняя ОВ и ВБП после ауто-ТГСК составили 100% и 35% (95% ДИ 8-64) соответственно. Пятилетняя ОВ после алло-ТГСК - 85%(95% ДИ 33-98), ВБП - 60%(95% ДИ 19-85). После ауто-ТГСК у 4 из 11 пациентов развился рецидив, у 2 отмечена прогрессия заболевания. Медиана до развития рецидива/прогрессии составила 8(6-27) мес. После алло-ТГСК у 3 из 9 пациентов развился рецидив (медиана 8(6-17) мес). У 2 человек была достигнута повторная ремиссия (в одном случае после назначения церитиниба, во втором - после удаления очага, лучевой терапии и назначения кризотиниба), 1 пациент в исследовании погиб от прогрессии заболевания через 17 мес после алло-ТГСК. Все 6 человек, которые были в полной ремиссии перед алло-ТГСК, ее сохраняют. У 5 пациентов из 9 отмечалось развитие острой РТПХ HI степени с поражением кожи, хронической РТПХ не было. Осложнения после химиотерапии и ауто-ТГСК являлись стандартными и контролируемыми и не были предметом изучения данной работы. Учитывая высокую вероятность развития резистентности к ингибиторам ALK, высокий риск рецидива после БВ, таргетная терапия должна применяться как подготовка к ТГСК. Применение ингибиторов ALK и БВ в нашей работе сопровождалось достижением повторной ремиссии у 80% и 71% пациентов соответственно. Было показано, что даже при значительной предлеченности пациентов с ALK+ АККЛ, в отличие от других неходжкинских лимфом, излечивается значительная часть пациентов, особенно при использовании алло-ТГСК. Тем не менее мы считаем, что ауто-ТГСК также может рассматриваться для консолидации ремиссии, так как показатели ОВ при ауто-ТГСК и алло-ТГСК сопоставимы (100% и 85% соответственно). Более того, ауто-ТГСК может рассматриваться при отсутствии полностью совместимого донора, т.е. при наличии только альтернативного донора (гаплоидентичного и частично совместимого), так как данных по применению гаплоидентичной ТГСК при АККП недостаточно. Это направление представляет интерес для дальнейшего изучения. Нами продемонстрирована возможность проведения немиелоаблативного РК перед алло-ТГСК (FluBenda) у пациентов с Р-Р ALK+ АККЛ и его сопоставимая эффективность с миелоаблативными РК в сравнении с историческим контролем. Показано, что статус перед ТГСК оказывал статистически значимое влияние на ВБП (лучший прогноз в случае полной ремиссии). В то же время другие факторы не оказывали влияния на прогноз. Вероятно, это связано с относительно небольшим числом пациентов, включенных в исследование. Р-Р ALK+ АККЛ является заболеванием с относительно благоприятным прогнозом даже у значительно предлеченных пациентов. Таргетная терапия - это важный и эффективный способ подготовки к ТГСК. Алло-ТГСК обладает большей эффективностью по сравнению с ауто-ТГСК, однако последняя также может рассматриваться как возможная опция терапии.

Авторы:

Издание: Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии
Год издания: 2023
Объем: 10с.
Дополнительная информация: 2023.-N 1.-С.22-31. Библ. 34 назв.
Просмотров: 25