Применение биоинформатического анализа для прогностической оценки клинической значимости миссенс-мутаций гена HS3ST6 в развитии наследственного ангиоотека

Аннотация:

Наследственный ангиоотек (НАО) — генетически детерминированное заболевание, характеризующееся повторяющимися отеками, поражающими подкожные и/или подслизистые слои ткани, лицо, губы, шею, конечности, ротовую полость, кишечник и/или гортань. В последнем случае заболевание становится опасным для жизни. Преимущественно НАО связан со снижением уровней С1 (ингибитор С1-эстеразы), описаны НАО с дисфункциональным и с нормальным С1-ингибитором. При первом и втором вариантах причиной заболевания становятся мутации в гене C1NH. НАО с нормальным количественным и функциональным уровнями С1-ингибитора имеет те же клинические проявления, но с мутациями в иных генах, в том числе F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6. В настоящее время мутации в гене HS3ST6 остаются малоизученными, описана только одна миссенс-мутация (p.Thrl44Ser, rs746467957), связанная с развитием НАО. Целью нашей работы являлось изучение новых мутаций в гене HS3ST6 и прогностический анализ in silica их характера и клинической значимости для развития НАО. Материалом служили образцы цельной крови, полученные от 13 пациентов с симптомами НАО без снижения уровней и функции C1-INH.Методы исследования включали секвенирование полного экзома пациентов, биоинформатиче-ский анализ мутаций гена HS3ST6 с использованием ряда баз данных и веб-ресурсов для прогноза влияния мутаций на белок и оценки консервативности позиций обнаруженных мутаций. Мутации в гене HS3ST6 выявлены у четырех больных, в том числе два случая с двумя мутациями одновременно. Применение биоинформатического анализа позволило получить новые данные о четырех миссенс-мутациях в исследуемом гене. Для трех из них определена потенциальная пато-1 генетическая значимость. Для мутации NC 000016.9:g. 1962132G>A (p.A163V) наиболее вероятным путем участия в патогенезе НАО является косвенное нарушение О-сульфирования гепарансульфата непосредственно внутри белка. Мутация NC_000016.9:g. 1962024G>A (p.P199L), по всей видимости, приводит к развитию заболевания за счет нарушения соединения с гепарансульфатом SDC2. При му-1 тации NC_000016.9:g.l962046C>T (р.А192Т) дестабилизация 192 аминокислотной позиции рядом с PAPS может способствовать срыву О-сульфирования гепарансульфата за счет нарушения функции ональной активности белка и, соответственно, катализа переноса сульфогруппы на гепарансульфат синдекана-2. Во всех трех случаях представляется возможным формирование НАО в связи с наруше/ нием этапов О-сульфирования гепарансульфата синдекана-2. Учитывая, что методы in silico открывают новые возможности оценки патогенетической значимо/ сти мутаций, применение биоинформатического анализа может способствовать детальному исследованию истоков НАО. В настоящей работе убедительно показано, что редкие мутации в гене HS3ST6, могут быть задействованы в патогенезе НАО и провоцировать отеки за счет повышенного релиза брадикинина.

Авторы:

Издание: Медицинская иммунология
Год издания: 2023
Объем: 20с.
Дополнительная информация: 2023.-N 1.-С.135-154. Библ. 39 назв.
Просмотров: 15