«Грибное лекарство» против холестерина

Аннотация:

Появление статинов стало результатом череды проб и ошибок, гипотез и случайностей. И «спасибо» за новый класс препаратов следует сказать плесневым грибкам. Впрочем,обо всем по порядку. История начинается с известного немецкого патолога Рудольфа Вирхова. В середине XIX века этот выдающийся ученый обнаружил холестерин в стенках артерий людей, умерших от «вазоокклюзионных заболеваний», таких как инфаркт миокарда . В 1913 году российский патолог Николай Аничков в блестящем исследовании продемонстрировал роль холестерина в развитии атеросклероза. Он показал, что у кроликов, которых кормили животной пищей, развивались артериальные поражения, подобные атеросклерозу, наблюдаемому у людей: и ранние, «жировые полосы», и прогрессирующие, «атероматозные бляшки» . Однако оба ученых считали их случайным результатом общих дегенеративных изменений артерий . Эта ошибочная гипотеза просуществовала до середины XX века, пока не появились результаты двух знаковых исследований -Фремингемского4 и Исследования семи стран5. Впрочем, в обоих не удалось продемонстрировать корреляцию между высоким уровнем холестерина в плазме и ишемической болезнью сердца (ИБС). Позже выяснилось, что с ИБС в основном связаны липопротеины низкой плотности (ЛПНП, которые тут же назвали «плохим холестерином»), тогда как липопротеины высокой плотности (ЛПВП, «хороший холестерин»), наоборот, как бы даже снижали риск смерти от ИБС6. Отсюда родилась «липидная гипотеза», согласно которой повышенный уровень холестерина ЛПНП был как минимум одной из значимых причин ИБС, а его снижение могло уменьшить риск инфаркта миокарда и других коронарных событий.СЛОЖНОСТИ СИНТЕЗА. Параллельно другие исследовательские группы выясняли, откуда вообще в нашем организме берется холестерин. Ведь нужно знать мишень, для которой потом отливать лекарственную пулю. Большинство важнейших этапов этого сложного пути, включающего 30 ферментативных реакций, были разработаны четырьмя биохимиками (слева направо) - Конрадом Блохом, Федором Линеном, Джоном Корнфортом и Джорджем Попьяком7’9. Как оказалось, синтез холестерина происходит в четыре стадии. К 1960 году выяснилось, что лимитирующей и обязательной нужно считать третью: именно здесь задействован ключевой фермент всей холестериновой «истории» -ГМГ-КоА-редуктаза. За эти открытия Блох и Линен были удостоены Нобелевской премии. На торжественном банкете в Стокгольме 10 декабря 1964 года Стен Фриберг, ректор Каролинского института, сказал, обращаясь к нобелевским лауреатам: ГОНКА ЗА ИНГИБИТОРАМИ. Итак, цель выяснили, примерный клинический эффект - тоже. Дело за малым - создать рабочее лекарство. Трипаранол (MER/29), введенный в клиническую практику в США в 1959 году, был первым средством для снижения уровня холестерина, которое ингибировало его синтез. Однако в начале 1960-х он был снят с продаж из-за серьезных нежелательных явлений, в том числе катаракты. Трипаранол ингибировал последнюю стадию синтеза, что приводило к накоплению других стеролов . Еще три кандидата добрались до клинической практики, но так и не смогли в ней закрепиться. Первый - никотиновая кислота. Ее способность снижать уровень холестерина обнаружил в 1955 году канадский патолог Рудольф Альтшуль, несколько лет она была единственным препаратом, который - пусть и слабо - действовал на уровень и холестерина, и триглицеридов . Клофибрат был синтезирован компанией ICI в Англии и поступил на рынок в 1958 году13. В 1960-х появились более действенные его производные, но их гипохоле-стеринемический эффект в лучшем случае характеризовался как умеренный. Холестирамин, анионообменная смола, связывает желчные кислоты в просвете кишечника, тем самым препятствуя их реабсорбции и усиливая экскрецию с калом. Препарат эффективен при лечении многих пациентов с гиперхолестеринемией, но, к сожалению, не всегда хорошо переносится . Следовательно, ни одно из перечисленных средств нельзя считать идеальным с точки зрения Аторвастатин в 2003 году стал самым продаваемым препаратом за всю историю фармакологии. Когда в 2010-х в СМИ появились публикации с вводящими в заблуждение заявлениями о якобы огромном количестве серьезных побочных эффектов статинов, только в Великобритании за полгода от приема препаратов отказалось более 200 тыс. человек, что эквивалентно примерно 2 тыс. дополнительных инсультов и инфарктов в течение следующих 10 лет Статины снижают риск деменции, в том числе болезни Альцгеймера, в некоторых случаях даже наблюдается небольшое улучшение когнитивных функций. Хотя основной механизм ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы статинами был понятен, только благодаря докторам Майклу Брауну и Джозефу Гольдштейну в 1970 годах удалось окончательно разобраться, как снижается уровень холестерина. Работая с образцами тканей людей, страдающих семейной гиперхолестеринемией, ученые обнаружили поверхностный рецептор ЛПНП и продемонстрировали, что ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы стимулирует активацию рецепторов ЛПНП в печени, тем самым снижая концентрацию ЛПНП в плазме18. Этот прорыв был настолько фундаментальным, что Браун и Гольдштейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии или медицине в 1985 году. Фармкомпании обратили внимание на доказанный успех и безопасность статинов. Следующим появился симвастатин (1988 г.), полусинтетическое производное ловастатина, который отличается от своего предшественника дополнительной боковой цепью с метильной группой. Затем был разработан правастатин (1991 г.), полученный из компактина путем биотрансформации. Также были синтезированы флувастатин (1994 г.), аторвастатин (1997 г.) и розувастатин (2003 г.). Началась новая эра в медицине, сравнимая по значимости разве что с эрой антибиотиков. эффективности или безопасности.

Авторы:

Издание: Российские аптеки
Год издания: 2023
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 2023.-N 5.-С.30-33. Библ. 17 назв.
Просмотров: 10